Métabolisme et pharmacocinétique de composés peptidiques et cyclopeptidiques : utilisation de radioéléments et d'isotopes stables

par Caroline Aninat

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacochimie moléculaire

Sous la direction de Marcel Delaforge.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    Actuellement plus d'une centaine de peptides et protéines sont commercialisés ou en cours de développement. Les études de pharmacocinétique et de métabolisme de ces composés reposent sur l'utilisation de 3 techniques principales : l'utilisation de composés marqués " ponctuellement " sur un acide aminé avec des radioéléments, de détections immunologiques et depuis quelque temps de la spectrométrie de masse. La première partie de ce travail a consisté à évaluer à l'aide de peptides modèles (insuline et peptide C) l'intérêt du marquage uniforme avec des isotopes stables ( 13C, 15N et 13C/15N) ou de 14C dans ce type d'étude. Ces travaux se basent principalement sur un dosage par dilution isotopique couplé à la spectrométrie de masse. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à une famille de cyclopeptides composés de deux acides aminés, les dicétopipérazines. Ces produits sont retrouvés à la fois chez les mammifères et chez les microorganismes. Non reconnus par les enzymes protéolytiques des mammifères, nous avons évalué leur prise en charge, à l'aide de deux composés modèles la roquefortine et la phenylahistin, par les principales enzymes intervenant dans le métabolisme des xénobiotiques, les monooxygénases à cytochrome P450s.

  • Titre traduit

    Metabolism and pharmacokinetic of cyclopeptides and peptides. Use of radioelement and stable isotopes


  • Résumé

    More and more peptides and proteins are used in therapeutic. Three mainly technics are used for pharmacokinetic and metabolism studies: immunoassay, radioactively labeled molecules and mass spectrometry. In the first part of this work, we've used uniformely labelled peptides (C-peptide and insulin) with stables (13C, 15N, and 13C/15N) or radioactive (14C) isotopes to investigated these kind of studies. These works are based on isotope dilution mass spectrometry assay. In a second time we've investigated the metabolism of a particular cyclopeptides families composed of two amino acids : the diketopiperazine. These compounds are found in mammals and in microorganisms. There are not recognized by proteolytic enzymes. We've estimated if the main enzymes implicated in the metabolism of xenobiotics, the P450 cytochrome monooxygenases, were able to recognized them.

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Informations

  • Détails : 181 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. Chap. I : f. 34-40, Chap. II : f. 97-104, Chap. III : f. 147-153. Bibliogr. Annexe générale : f. 180-181

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8634
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