Rôle des transporteurs ABC dans l'efficacité pharmacologique des antirétroviraux

par Sylvie Jorajuria

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacologie cellulaire

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 2003

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    L'échappement thérapeutique est un obstacle au traitement de l'infection par le VIH, qui repose notamment sur une modulation de la P-gp et des MRP. Dans le modèle de cultures primaires de macrophages humains, une induction transitoire de l'expression membranaire, de l'activité, et de l'expression des ARNm de la P-gp a été observée en réponse à l'infection. Elle est associée à une synthèse de TNF-a et pourrait résulter de l'interaction entre la gp120 virale et l'un des co-récepteurs du VIH i. E. CCR5. Le gène mrp4 suit le même profil d'expression alors que l'expression de mrp1 et mrp5 est induite au cours de la phase de réplication virale. Deux inhibiteurs de la P-gp et des MRP, le PSC833 et le probénécide, augmentent l'efficacité antivirale de l'AZT et de l'indinavir. Les voies de transduction induite par PSC833 pourrait expliquer l'augmentation d'expression de mrp4 et mrp5 par l'AZT et donc la meilleure efficacité de l'AZT.

  • Titre traduit

    Role of ABC transporters in the pharmacological efficacy of antiretroviral compounds


  • Résumé

    Treatment of AIDS is restricted by therapeutical escape, relying notably on modulation of P-gp and MRP. In primary cultures of human monocyte-derived macrophages, we evidence a transient increase of P-gp activity related to an increase of P-gp expression at cell surface and of P-gp mRNA. This transcriptional up-regulation is associated with a TNF-a overproduction and could result from the binding between viral gp120 and CCR5, one of HIV coreceptors. Same profile is obtained for MRP4 mRNA expression while those of MRP5 and MRP1 mRNA increase concomitantly with HIV replication. In parallel, we observe that anti-HIV effects of antiretroviral drugs such AZT and indinavir are increased when we inhibit the P-gp and/or MRP efflux with specific inhibitors (PSC833 and probenecid). Transduction pathways activated by PSC833 may account for AZT-induced mrp4 and mrp5 expression and thus for increased AZT antiviral efficacy in vitro.

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  • Détails : 149 f.
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  • Annexes : Bibliogr. f. 126-145

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