Apoptose des cellules endothéliales vasculaires induite par les chimiothérapies anticancéreuses : mécanismes et protection pharmacologique

par Agnès Mailloux

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biochimie

Sous la direction de Bruno Baudin.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'endothélium est constamment exposé à une grande variété de stimuli endogènes et exogènes. L'objectif de notre travail était de comprendre les mécanismes toxiques des médicaments anticancéreux vis-à-vis de l'endothélium vasculaire, de caractériser les voies impliquées dans le phénomène d'apoptose et de rechercher des molécules capables de le protéger. Notre modèle d'étude était la culture primaire de cellules endothéliales de la veine ombilicale de cordons de nouveau-nés (HUVECs). La bléomycine et la doxorubicine présentaient le plus d'effets toxiques alors que l'étoposide et le paclitaxel avaient des effets modérés. Ces quatre anticancéreux induisaient l'apoptose des cellules endothéliales avec une fragmentation de l'ADN, une diminution de la concentration cellulaire de la protéine Bcl-2, et une activation de la caspase 3. En se basant sur l'expression de Bcl-2, Bax et p53, les HUVECs ont paru naturellement résistantes à l'apoptose. Les quatre anticancéreux étudiés n'ont activé ni la caspase 1 ni la caspase 8 suggérant que la voie du récepteur de mort n'interviendrait pas ici alors que la voie mitochondriale semblerait majoritairement impliquée avec le rôle clef du rapport Bcl-2/Bax et l'activation de la caspase 9. En ce qui concerne l'inhibition de l'apoptose des cellules endothéliales induite par l'étoposide, seule la ciclosporine A a efficacement protégé les cellules endothéliales.


  • Résumé

    The endothelium is constantly exposed to a large variety of endogenous and exogenic stimuli. The aim of our work was to understand the toxic mechanisms of the anticancer drugs with respect to vascular endothelium, to characterize the ways implied in the phenomenon of apoptosis and to seek molecules able to protect it. Our model was the primary culture of human umbilical vein of endothelial cells (HUVECs). Bleomycine and doxorubicine presented more toxic effects whereas etoposide and paclitaxel had moderate effects. These four anticancer drugs induced apoptosis of endothelial cells with a fragmentation of DNA, a reduction in the cellular concentration of the Bcl-2 protein, and an activation of the caspase 3. While being based on the expression of Bcl-2, Bax and p53, HUVECs appeared naturally resistant to apoptosis. The four anticancer drugs did not activate neither the caspase 1 nor the caspase 8 suggesting that the death receptor pathway does not seem to be implicated here whereas the mitochondrial pathway seems mainly implicated with the key role of the Bcl-2/Bax ratio and the activation of the caspase 9. With regard to inhibition of apoptosis of endothelial cells induced by etoposide, only ciclosporine A effectively protected the endothelial cells.

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Informations

  • Détails : 185 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 145-168

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