Mécanismes de régulation du récepteur opioi͏̈de delta humain dans le neuroblastome SK-N-BE

par Nicolas Marie

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacie moléculaire

Sous la direction de Philippe Jauzac et de Stéphane Allouche.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les opiacés exogènes, telle la morphine sont à l'heure actuelle les analgésiques les plus puissants utilisés en thérapeutique. Cependant, leur utilisation prolongée induit une tolérance conduisant à augmenter les doses de médicament pour obtenir les mêmes effets pharmacologiques et donc augmente les risques d'effets secondaires comme la dépression respiratoire. Depuis plusieurs années, de nombreuses études semblent indiquer que la tolérance pourrait prendre naissance dans un phénomène cellulaire bien connu : la désensibilisation. Le travail de cette thèse a consisté à étudier les mécanismes mis en jeu lors de la désensibilisation du récepteur opioi͏̈de d humain exprimé de manière endogène dans le neuroblastome SK-N-BE, sous l'action de différents agonistes. En effet ce récepteur, au même titre que le récepteur m, est impliqué dans l'analgésie. Nous avons montré que : - le récepteur d subissait une désensibilisation rapide (de l'ordre de 90 % à 30 min de traitement) en présence des agonistes sélectifs (DPDPE, deltorphine I, AR-M1000390, SNC-80) comparée à celle (environ 40 % à 30 min) induite par des agonistes non sélectifs (étorphine, enképhalines) - dans le cas des agonistes sélectifs, à l'exception de l'AR-M1000390 qui ne provoque pas d'internalisation des récepteurs, les récepteurs d sont séquestrés puis dégradés dans les lysosomes alors qu'en présence des agonistes non sélectifs, la séquestration des récepteurs est suivie de leur recyclage - la désensibilisation des récepteurs d en présence d'étorphine met en jeu les PKC et la GRK2, alors que pour la DPDPE et la deltorphine I, ce sont plutôt des tyrosines kinases. Au vu de ces résultats, nous pouvons conclure : 1 - qu'il existe une désensibilisation différentielle du récepteur d, dépendant de la sélectivité de l'agoniste 2 - que c'est la destiné du récepteur internalisé qui joue un rôle dans sa désensibilisation, plutôt que l'internalisation elle-même 3 - que l'implication de différentes kinases serait responsable de cette désensibilisation différentielle.


  • Résumé

    Opiates, such as morphine, are still the most powerful drugs in the management of pain. However, their chronic use induces tolerance, compelling to increase drug dose to obtain the same pharmacological effects and consequently raising the risk of adverse side effects, such as respiratory depression. As m-opioid receptors, d-opioid receptors are involved in analgesia and could participate to the development of tolerance. Accumulating evidence, indicate that tolerance could be initiated by a well-known cell process : desensitization. We conducted our study on the desensitization mechanisms of the human d-opioid receptor, endogenously expressed in the neuroblastoma SK-N-BE cells, activated by distinct opioid agonists. We demonstrated that : - d selective agonists (DPDPE, deltorphin I, SNC-80, AR-M1000390) induced a rapid desensitization (9̃0% for 30 min-pretreatment period) of d opioid receptor compared to non-selective agonists (etorphine, enkephalins) - selective agonists but AR-M1000390, that does not induce receptor sequestration, promoted internalization of d-opioid receptors followed by their degradation in the lysosomal compartment, whereas non-selective agonists induced mainly a recycling after internalization - etorphine-induced desensitization involves PKC and GRK2, while tyrosine kinases are required for desensitization produced by DPDPE and deltorphin. Conclusions : 1 - we demonstrated that d-opioid receptors undergo a differential desensitization, largely depending on the agonist selectivity 2 - the desensitization rate is rather depending on the fate of the opioid receptor, once internalized, than its sequestration from the plasma membrane 3 - the recruitment of different kinases would underlie the differential desensitization induced by selective and non selective agonist

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Informations

  • Détails : 117 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. [118-142]

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8454
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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