Mécanismes de régulation du récepteur opioïde delta humain dans le neuroblastome SK-N-BE

par Nicolas Marie

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacie moléculaire

Sous la direction de Philippe Jauzac et de Stéphane Allouche.

Soutenue en 2003

à Paris 5 .


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les opiacés exogènes, telle la morphine sont à l'heure actuelle les analgésiques les plus puissants utilisés en thérapeutique. Cependant, leur utilisation prolongée induit une tolérance conduisant à augmenter les doses de médicament pour obtenir les mêmes effets pharmacologiques et donc augmente les risques d'effets secondaires comme la dépression respiratoire. Depuis plusieurs années, de nombreuses études semblent indiquer que la tolérance pourrait prendre naissance dans un phénomène cellulaire bien connu : la désensibilisation. Le travail de cette thèse a consisté à étudier les mécanismes mis en jeu lors de la désensibilisation du récepteur opioïde d humain exprimé de manière endogène dans le neuroblastome SK-N-BE, sous l'action de différents agonistes. En effet ce récepteur, au même titre que le récepteur m, est impliqué dans l'analgésie. Nous avons montré que : - le récepteur d subissait une désensibilisation rapide (de l'ordre de 90 % à 30 min de traitement) en présence des agonistes sélectifs (DPDPE, deltorphine I, AR-M1000390, SNC-80) comparée à celle (environ 40 % à 30 min) induite par des agonistes non sélectifs (étorphine, enképhalines) - dans le cas des agonistes sélectifs, à l'exception de l'AR-M1000390 qui ne provoque pas d'internalisation des récepteurs, les récepteurs d sont séquestrés puis dégradés dans les lysosomes alors qu'en présence des agonistes non sélectifs, la séquestration des récepteurs est suivie de leur recyclage - la désensibilisation des récepteurs d en présence d'étorphine met en jeu les PKC et la GRK2, alors que pour la DPDPE et la deltorphine I, ce sont plutôt des tyrosines kinases. Au vu de ces résultats, nous pouvons conclure : 1 - qu'il existe une désensibilisation différentielle du récepteur d, dépendant de la sélectivité de l'agoniste 2 - que c'est la destiné du récepteur internalisé qui joue un rôle dans sa désensibilisation, plutôt que l'internalisation elle-même 3 - que l'implication de différentes kinases serait responsable de cette désensibilisation différentielle.

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Informations

  • Détails : 117 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. [118-142]

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8454
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3765
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