Mécanisme d'action de la drogue anticancéreuse cis-dichlorodiammineplatine (II) : étude de l'interaction entre les protéines de réparation des mésappariements et l'ADN platiné

par Laurence Fourrier

Thèse de doctorat en Aspect moléculaire et cellulaire en biologie

Sous la direction de Jean-Marc Malinge.

Soutenue en 2003

à Orléans .


  • Résumé

    Le système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité du cisplatine, puissante drogue qui interagit avec l'ADN. La déficience de ce système de réparation est relié in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Nous avons étudié in vitro certaines étapes clé des mécanismes moléculaires qui relient le fonctionnement du système de réparation MMR avec la cytotoxicité du cisplatine. Notre étude s'est focalisée sur l'interaction de l'ADN platiné avec la protéine MutS, appartenant au système MMR, impliquée dans les étapes d'initiation du fonctionnement du système MMR. Trois points ont été abordés sur : i) la reconnaissance par cette protéine des lésions du cisplatine et des composés de lésion du cisplatine (formés lorsqu'une base non complémentaire est incorporée en face de l'une des deux purines pontées par le platine) ii) l'étape d'initiation de la réparation régulée par la fixation d'ATP et d'ADP par la protéine MutS iii) l'étude d'un dérivé du cisplatine (DACH-platine) ne présentant pas de résistance croisée avec le cisplatine dans des cellules déficientes pour le système MMR. Les principaux résultats obtenus par des techniques électrophorétiques et par résonance plasmonique de surface montrent que certains composés de lésion du cisplatine sont fortement reconnus par MutS. Nos résultats suggèrent que les composés de lésion de l'adduit majoritaire intrabrin 1,2-d(GpG) du cisplatine pourraient être des lésions critiques du cisplatine à l'origine de la cytotoxicité de cette drogue médiée par le système MMR et montrent que l'ADN platiné peut jouer le rôle d'un cofacteur dans la régulation biochimique de l'activité de MutS en présence de nucléotides régulateurs.

  • Titre traduit

    Molecular mechanism of the anticancer drug cis-diamminedichloroplatinum (II) : study of the interaction of the DNA mismatch repair protein MutS and cisplatin-midifies DNA


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Informations

  • Détails : 183 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 131-183

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 19-2003-18
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