Synthèse et évaluation de l'activité antitumorale de composés à sous-structures benzodioxiniques, benzoxaziniques ou 7-azaindoliques apparentés aux indolocarbazoles

par Nathalie Ayerbe

Thèse de doctorat en Conception, synthèse, analyse et structure de composés d'intérêt biologique

Sous la direction de Gérard Coudert.

Soutenue en 2003

à Orléans .


  • Résumé

    Les indolocarbazoles représentent une famille de composés en plein essor à l'heure actuelle en chimiothérapie antitumorale. Il est toujours d'actualité de mettre au point de nouvelles substances chimiques à activité anticancéreuse, dans la mesure où certains des médicaments présents sur le marché montrent des effets secondaires non négligeables, couplés à un phénomène de résistance pléi͏̈otropique. La principale cible cellulaire des indolocarbazoles est la topoisomérase I, enzyme responsable du contrôle topologique de l'ADN (essentiel pour sa transcription et sa réplication). Cependant, beaucoup d'autres systèmes protéiniques, identifiés ou non, peuvent également constituer une cible pour ces composés. A notre connaissance, aucune modification fondamentale, comme le remplacement d'un ou des deux noyaux indoliques de ces systèmes, n'ayant été réalisée, nous nous sommes proposé de préparer des composés dans lesquels l'un ou les deux motifs indoliques seraient remplacés par un noyau benzodioxinique, benzoxazinique, ou 7-azaindolique. Les premiers systèmes à structure bis-benzodioxinique et benzodioxinobenzoxazinique ont été isolés en employant une stratégie de synthèse dont l'étape clef est une réaction de Diels-Alder. Des composés à structure indolobenzodioxinique ont ensuite été préparés via une réaction de couplage de Stille suivie d'une étape de cyclisation par voie photochimique ; une véritable pharmacomodulation a pu être effectuée dans cette série. Enfin, des systèmes à structure indoloazaindolique ont également été préparés. L'ensemble des aglycones obtenus ont fait l'objet de tests pharmacologiques, concernant l'activité cytotoxique sur les cellules L1210 et DU145 et la spécificité sur le cycle cellulaire. Les résultats observés se sont révélés très encourageants, voire remarquables en ce qui concerne deux composés dont les IC50 sont de l'ordre de la nanomolaire. De telles valeurs ne sont en général observées que sur les indolocarbazoles porteurs d'un motif osidique, d'où le caractère particulièrement attractif des molécules considérées. En outre, ces diverses constatations nous ont permis de dégager les premières relations de structure-activité pour ces nouveaux composés, et d'envisager les modifications structurales permettant d'accroître leur activité.

  • Titre traduit

    Synthesis and evaluation of the antitumour activity of compounds containing a benzodioxinic, benzoxazinic or 7-azaindolic moiety and related to the indolocarbazoles


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Informations

  • Détails : 363 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 352-363

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 19-2003-09
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