Cftr : protéine de régulation : rôle dans le contrôle des transporteurs ioniques rénaux et implications physiologiques

par Hervé Barrière

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Philippe Poujeol.

Soutenue en 2003

à Nice .


  • Résumé

    Cette étude a permis de mettre en évidence deux aspects régulateurs de la protéine CFTR. En étudiant le rôle physiologique de CFTR dans les cultures primaires de reins de souris CFTR+/+ et CFTR -/-, nous avons démontré qu’elle régule le volume cellulaire lors d’un choc hypotonique. Ainsi, elle permet une sortie d’ATP qui est hydrolysée en adénosine. L’adénosine en se fixant sur les récepteurs de type A1 entraîne une entrée calcium sous membranaire nécessaire à l’activation des canaux Cl-. Ce mécanisme disparaît dans les cultures de cellules de souris CFTR -/-. A l’inverse du tubule distal, le tubule proximal n’exprime pas de courant Cl- CFTR activés par l’AMPc. Cette absence serait due à un épissage alternatif de l’exon 10. Il conduit à une isoforme qui conserve ses propriétés de régulation du volume cellulaire. Chez la souris CFTR -/-, les courants Cl- volume dépendants sont présents et la perte de régulation du volume cellulaire est la conséquence d’une absence de libération d’ATP. Le deuxième aspect régulateur de CFTR concerne son intervention dans l’apoptose par la modulation du pH intracellulaire. L’apoptose induite par la lovastatine a été étudiée dans des lignées de fibroblaste de poumon de hamster. Nous avons démontré que l’expression de CFTR augmentait le nombre de cellules apoptotiques en favorisant une meilleure acidification des cellules par une modulation de l’échangeur Cl-/HC03-. En conclusion, CFTR n’est pas un simple canal Cl- présent à la surface des cellules épithéliales, mais c’est aussi une protéine de régulation complexe qui contrôle des mécanismes comme le maintien du volume cellulaire ou encore l’activité des échangeurs dans le processus d’apoptose.

  • Titre traduit

    CFTR : a potent regulation protein : role in the control of renal ion transports and physiology implications


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The aim of this study was to demonstrate the role of CFTR as a regulation protein. To elucidate the role of CFTR in kidney RVD, we studied swelling-activated Cl- and K+ currents by using primary cultures of proximal (PCT) and distal convoluted tubules (DCT) from wild type (WT) and CFTR knock-out mice (KO). In KO mice, the swelling Cl- currents were completely abolished in PCT and DCT whereas the K+ current disappeared in DCT and remained unaffected in PCT. This alteration is due to the absence of ATP release controlled by CFTR. This observation strengthens the hypothesis that CFTR is a modulator of ATP release in epithelia. In contrast of DCT, in PCT there is non cAMP-activated Cl- current. These findings suggest that DCT express wild-type CFTR and exhibit cAMP-dependent Cl- curennts. In PCT, an alternatively spliced CFTR mRNA missing exon 10 is translated and fails to produce cAMP-dependent Cl- channels. However, this isoform is able to modulate cell volume by controlling the ATP release during hypotonic shock. An other role of CFTR was investigated concerning the role of this protein in apoptosis by modulating the intracellular pH. Apoptosis induced by lovastatin was studied in PS120 fibroblast cell lines obtained from hamster lung. We demonstrated that CFTR increased the rate of apoptosis induced by lovastatin in fibroblasts. The increase could be attributed to a better cytoplasmic acidification, due to the modulation of the Cl-/HC03- exchanger by CFTR. In conclusion, CFTR is not only a cAMP-activated Cl- channel, but it is also a protein of regulation involved in complex mechanisms as RVD process in kidney or apoptosis by modulation of the Cl-/HC03-exchanger.

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Informations

  • Détails : 214 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 202-214. Résumé en français

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 03NICE4035bis
  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 03NICE4035
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