Cellules dentritiques : activation et différenciation des lymphocytes T CD4+ in vivo

par Christophe Filippi

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Nicolas Glaichenhaus.

Soutenue en 2003

à Nice .


  • Résumé

    Au cours de ma thèse, j'ai tenté de comprendre pourquoi certains individus sont plus sensibles que d'autres à l'infection par certains pathogènes. Je me suis intéressé à la présentation de l'antigène parasitaire LACK ainsi qu'à l'activation et la différenciation des lymphocytes T (LT) CD4+ spécifiques de cet antigène chez des souris infectées par le parasite Leishmania (L. ) major. Les travaux que nous avons effectués nous ont permis de montrer que les cellules responsables de l'initiation des réponses T CD4 anti-LACK chez les souris sensibles BALB/c comme chez les souris résistantes B10. D2 sont des cellules dendritiques (DC) qui expriment la molécule CD11b. Toutefois, alors que les DC issues de souris B10. D2 infectées induisent préférentiellement des réponses de polarité Th1, les mêmes cellules issues de souris BALB/c induisent des réponses de type Th2, probablement en raison de défaillances dans leur capacité à produire de l'IL-1b. De plus, ce phénomène est une propriété intrinsèque des DC des souris BALB/c et B10. D2, indépendante de l'infection, et pouvant être observée avec d'autres antigènes que LACK indépendament de l'haplotype des souris. Ainsi, la capacité de différents individus à monter des réponses T CD4 de polarité différente serait sous le contrôle de gènes exprimés par les DC. Au cours d'une autre étude, nous avons montré que les cinétiques d'activation et d'expansion des LT CD4+ anti-LACK sélectionnés consécutivement à l'infection chez les souris sensibles et résistantes sont comparables, mais que leurs propriétés phénotypiques sont différentes. Alors que ces cellules sont de type Th1 et expriment des récepteurs T (TCR) de haute affinité chez les souris B10. D2, elles sont de type Th2 et expriment des TCR d'affinité plus faible chez les souris BALB/c. Ces résultats suggèrent l'existence d'un lien entre l'affinité des TCR exprimés par les LT CD4+ et leur capacité à se différencier en effecteurs Th1 ou Th2. Enfin, une troisième étude nous a permis de démontrer que le blocage des signaux de co-stimulation fournis par CD86 permet de renverser la polarité des LT CD4+ anti-LACK des souris BALB/c infectées par L. Major sans pour autant modifier la nature et l'affinité du TCR qu'ils expriment. L'ensemble de nos résultats nous a permis de suggérer l'existence de gènes et mécanismes des compartiments "T" et "non T" modulant de façon indépendante la polarité des réponses T CD4 in vivo.

  • Titre traduit

    Dentritic cells : activation and differentiation of CD4+ T cells in vivo


  • Résumé

    During my Ph. D, I tried to understand why some individuals are more susceptible than others to specific infectious diseases. I focused on the presentation of the Leishmania (L. ) LACK antigen and the activation and differentiation of LACK-specific CD4+ T cells in L. Major-infected mice. The results we obtained indicated that the cells which are responsible for the initiation of LACK-specific CD4 T cell responses in both resistant and susceptible mice are dendritic cells (DCs) which express the surface molecule CD11b. However, while DCs from infected B10. D2 mice preferentially induce Th1 responses, DCs from BALB/c mice induce Th2 responses, probably due to defects in their ability to produce IL-1b. Moreover, this phenomenon is an intrinsic property of BALB/c and B10. D2 DCs, is independant of infection, and can be observed with other antigens than LACK, independently of the haplotype of the mice. Thus, the ability of different individuals to mount Th1 or Th2 responses may be governed by genes which are expressed by DCs. In another study, we showed that the kinetics of activation and expansion of LACK-specific CD4+ T cells from infected resistant and susceptible mice are similar while their phenotypic properties are different. While these cells are high-affinity T cell receptor (TCR)-expressing Th1 cells in B10. D2 mice, they are Th2 cells and express lower affinity TCR in BALB/c mice. These results suggest the existence of a linear relationship between the affinity of the TCR expressed by CD4+ T cells and theire ability to differentiate into Th1 or Th2 effectors. Finally, we showed in a third study that the blockade of the co-stimulatory signals provided by CD86 is able to reverse the polarity of LACK-sepcific CD4+ T cells without modifying the type and affinity of their TCR. The whole of our results enabled us to suggest the existence of genes and mechanisms from both "T" and non "non-T" cell compartments which independently modulate the polarity of CD4 T cell responses in vivo.

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Informations

  • Détails : 131 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 110-131. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 03NICE4028bis
  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 03NICE4028
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