Rôle de la molécule CD47 dans l'apoptose des lymphocytes T et dans la régulation de l'inflammation

par Laurence Lamy

Thèse de doctorat en Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie

Sous la direction de Alain Bernard.

Soutenue en 2003

à Nice .


  • Résumé

    L’apoptose des lymphocytes joue un rôle crucial dans le contrôle de la réponse inflammatoire. Sur les cellules T, CD47 contrôle des fonctions aussi variées et contradictoires que la prolifération, la migration ou l’apoptose. Au cours de ce travail, nous avons identifié la protéine pro-apoptotique BNIP3 comme effecteur de l’apoptose induite par CD47. Nous avons montré que BNIP3 est associé à l’état basal à CD47 au niveau de la membrane plasmique, et transloque à la mitochondrie en réponse à l’engagement de CD47. . Son intégration dans la membrane mitochondriale aboutit à sa perméabilisation et à la mort des cellules sans pour autant induite le relargage du cytochrome c ou l’activation des caspases connues. Enfin, nous avons montré in vivo que cette mort rapide des cellules T pouvait intervenir lorsque de grandes quantités de thrombospondine étaient disponibles et pouvait contribuer à stopper la réaction inflammatoire. En effet, des souris déficientes pour CD47 montrent des réactions inflammatoires persistantes que nous avons pu corréler à une survie accrue des lymphocytes T. En conclusion, nos travaux ont montré, grâce à l’exemple de CD47, le rôle essentiel des récepteurs de mort non conventionnels dans l’apoptose des cellules T. Cette nouvelles voie apoptotique, qui s’apparente sur certains point à de la nécrose, pourrait jouer un rôle important dans la régulation des lymphocytes T activés au site inflammatoire.

  • Titre traduit

    Role of CD47 in T cell apoptosis and in regulation of inflammation


  • Résumé

    Lymphocyte apoptosis plays a crucial role in controlling immune responses. On T cells, CD47 plays a dual role, inducing either coactivation or apoptosis events depending on the ligand(s) bound? Here, we identified the BH3- only protein BNIP3, a proapoptotic member of the Bel-2 family, as a novel partner for CD47. Immunofluorescence analysis of CD47 and BNIP3 revealed a partial colocalization of both molecules under basal conditions? After T cell stimulation via CD47, BNIP3 translocates to the mitochondria to induce apoptosis. Interestingly, the apoptotic pathway is independent of caspase activation and cytochrome c release and is accompanied by early mitochondrial dysfunction with suppression of mitochondrial membrane potential. Finally, we showed that thrombospondin is the natural ligand of CD47 able to induce T cell death, provided that it is present in large amounts? This situation is likely encountered during inflammation and in the vicinity of thrombosis. We confirmed this hypothesis in vivo showing that CD47 mice suffer more sever inflammatory evolution than their normal counterparts, a mechanism related to their defect in apoptosis. In conclusion, our work show non conventional death receptors such as CD47 can play a crucial role in T cell apoptosis. This new pathway results in a fast induction of cell death resembling necrosis which is likely to play an important role in lymphocyte regulation at inflammatory sites.

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Informations

  • Détails : 99 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 78-99. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Côte d’Azur. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 03NICE4025bis
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