Rôles physiologiques du récepteur nucléaire aux lipides "Peroxisome proliferator-activated receptor O" : implication dans le syndrome métabolique

par Serge Luquet

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Paul-André Grimaldi.

Soutenue en 2003

à Nice .


  • Résumé

    Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are dietary lipid sensors which regulate fatty acid and carbohydrate metabolism. Among the three known members (PPARa,g,b/d), role of PPARd is not clearly established. We used a positive approach, by over-expressing the native receptor and a negative one, by expressing a dominant-negative form of PPARd : the E411P, to established the role of PPARd in various cellular contexts. In preadipose cells, PPARd is the mediator of fatty acid-controlled differentiation. PPARd mediates the effects of long chain fatty acid (LCFA) on post-confluent cell proliferation. In myoblast, PPARd mediates the inhibitory effects of LCFA on myogenesis, and acts as a key component in myoblast convertion into adipose-like cells. In myotubes, activation of PPARd leads to the induction of genes involved in lipid metabolism and results in an increase of fatty acid oxidation. The in vivo role of PPARd in muscle was assessed by developing a CRE/lox murine model of PPARd tissue-specific over-expression. Effects of this PPARd over-expression on muscle development and muscle oxidative capacity were then investigated regarding to nutritional status. Results showed that PPARd over-expression led to changes in muscle pattern of myofibers subtype and enzyme activities towards larger oxidative capacity as well as up-regulation of genes involved in fatty acid transport and catabolism. Moreover, we observed a reduction in white adipose mass resulting from a decrease in adipocyte size. These results strongly suggest a key role of PPARd in skeletal muscle metabolism and suggest that its activation could prevent lipid-associated disorders such as type 2 diabetes.

  • Titre traduit

    Physiological role of the lipid-activated nuclear receptor : "peroxisome proliferator-activated receptor"


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARs) forment une famille de facteurs de transcription dépendants d'un ligand comprenant le PPARa, g et d impliqués dans le contrôle du métabolisme des lipides. PPARd est activé par les acides gras à chaîne longue (AGCL) et est exprimé dans la plupart des tissus présentant un fort métabolisme des acides gras. L'objectif du laboratoire est l'étude du rôle de PPARd comme médiateur des effets transcriptionnels des lipides dans les différents processus physiologiques que sont la différentiation et le métabolisme adipocytaire et musculaire. En utilisant une approche positive, par la sur-expression du récepteur natif et négative, par l' expression d'un mutant dominant-négatif de PPARd : le E411P nous avons établis le rôle de PPARd dans plusieurs contextes cellulaires. Dans le pré-adipocyte, comme relais des effets transcriptionnelles et adipogéniques des AGCL, dans le fibroblaste comme médiateur des effets des AGCL sur l'induction de mitoses post-confluentes, dans le myoblaste,comme relais des effets des AGCL sur l'inhibition de la myogénèse et sur la transdifférenciation du myoblaste en adipocyte et enfin, dans le myotube où l'activation de PPARd par un ligand conduit à une augmentation du métabolisme des lipides. In vivo,. L'établissement d'un modèle murin pour l'expression conditionnelle de PPARd nous a permis de démontrer que la sur-expression de PPARd dans le muscle squelettique conduit à une augmentation du nombre de fibres oxydatives, une augmentation des capacités oxydatives du muscle ainsi qu'à une diminution de la masse adipeuse. Ces résultats font de PPARd une cible potentielle pour le traitement du diabète de type 2.

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Informations

  • Détails : 111 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 94-111

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 03NICE4023
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