Nouvelles stratégies pour la protection de la cellule endothéliale dans des modèles de xénotransplantation

par Thomas Laumonier

Thèse de doctorat en Médecine. Immunologie

Sous la direction de Bernard Vanhove et de Robert Rieben.

Soutenue en 2003

à Nantes .


  • Résumé

    La xénotransplantation représente une stratégie prometteuse pour combler l'actuel manque de donneurs humains. L'utilisation de porcs transgéniques exprimant des molécules humaines régulant la cascade du complément a permis de prévenir le rejet hyper aigu (RHA) dans le modèle de greffe d'organe de porc sur le singe. Cependant, la majorité des greffons porcins succombent au rejet vasculaire aigu (RVA), et il est toujours incertain si la récente disponibilité des porcs " knock out " pour la galactosyltransférase va résoudre ce problème. Le RAV représente donc toujours un obstacle majeur pour le succès de la xénotransplantation d'organe de porc chez l'homme. Jusqu'à présent, les méthodes utilisées pour contrer le RAV inclues une thérapie systémique qui peut influencer les éléments afférents et efférents de la réponse immunitaire et induit une toxicité sévère chez le receveur. De nouvelles approches qui cibleraient spécifiquement les cellules endothéliales (CE) du greffon peut représenter une alternative intéressante afin de prévenir les dommages irréversibles de l'endothélium qui favorisent le rejet de la xénogreffe. Pendant ma thèse, j'ai exploré différentes approches afin de prévenir les dommages de la CE in vitro et in vivo. Différentes substances ont été développées et testées avec l'idée qu'elles peuvent agir comme des protecteurs de la CE en restaurant une surface anti-coagulante et anti-inflammatoire. Dans la première étude (papier I), nous avons démontré que le sulfate de dextran (DXS) inhibait les trois voies de la cascade d'activation du complément. De plus le DXS inhibe de façon dose dépendante la déposition du complément sur la surface des cellules porcines et cela corrèle avec la fixation du DXS sur la surface de ces cellules. Cette protection est efficace jusqu'à 48 heures et la fixation augmente quand les cellules sont activées expérimentalement. Cette première étude indique clairement que le DXS peut agir comme un protecteur de la CE. Appliqué dans un modèle in vivo de rejet vasculaire aigu (papier II), le DXS a montré qu'il se fixait spécifiquement sur l'endothélium du greffon et que combiné à de la cyclosporine A, il permettait la survie à long terme du greffon sans montrer de signes évidents de toxicité. Les greffons avec une survie indéfinie ont montré une histologie normale. L'expression d'un gène protecteur (hemoxygenase 1) combiné à la déposition d'anticorps et de complément sur l'endothélium vasculaire indique que nous avons induit le phénomène d'accommodation. Cependant pour le pire ou le meilleur, le DXS injecté in vivo inhibe de façon transitoire la cascade de la coagulation. En collaboration avec nos partenaires à Moscou, nous avons donc développé de nouvelles substances, non-coagulantes et qui gardent leurs capacités à inhiber le complément (papier III). Les différents tests ont démontré qu'un dérivé composé de tyrosine sulfatées liées à des polyacrylamides (sTyr-PAA) avaient les propriétés optimales pour se fixer et protéger les CE des dommages liés à l'activation du complément avec un effet minime sur la cascade de la coagulation. Basé sur notre expérience personnelle et sur le travail réalisé par d'autres, nous avons fait avancer le concept de protection de la CE. Cependant l'activation et le dommage de la CE n'est pas seulement important dans le domaine de la xénotransplantation mais aussi dans des phénomènes tels que l'ischémie / reperfusion ou la sepsis pour ne nommer que deux conditions cliniques importantes. La protection de la CE pourrait d'un côté permettre d'améliorer le traitement de patients et de l'autre coté pourrait aussi permettre une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la CE dans ces maladies. De plus, il est réaliste de penser que dans un futur proche, ces substances pourraient être aussi utilisées comme additif à des solutions de préservation dans le but de protéger les organes, avant une allo- ou xénotransplantation, des dommages liés à la reperfusion.

  • Titre traduit

    Novel strategies for endothelial cell protection in xenotransplantation models


  • Résumé

    Xenotransplantation represents a promising strategy to fight the current lack of human donor organs. Several strategies, in particular the use of transgenic pigs for human complement regulatory proteins, have been successful to prevent hyperacute rejection (HAR) in pig-to-primate xenotransplantation. . . . . . EC-protectants may on one hand prove useful for the treatment of patients and on the other hand may serve as tools to gain more insight into the pathophysiology of endothelial damage in those diseases. Moreover, it is realistic to think that in the near future, these substances can be added to preservation solutions as a way to protect organs before allo- or xenotransplantation from reperfusion injury.

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Informations

  • Détails : 114 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 23-35 [120 réf.]

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 03 NANT 16-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3287
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