Mercaptopurine et polymorphisme génétique

par Catherine Monteil-Ganiere

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmaco-toxico-génétique

Sous la direction de Michel Bourin et de Alain Pineau.

Soutenue en 2003

à l'Université de Nantes .


  • Résumé

    Le polymorphisme génétique de l'activité thiopurine-méthyltransférase (TPMT), enzyme qui catabolise les thiopurines, a des répercussions importantes en clinique. Le génotype et l'activité TPMT ont été déterminés chez 304 adultes donneurs de sang, 147 enfants et 18 nouveaux-nés (sang de cordon) tous Caucasiens. L'activité TPMT varie de 0,43 à 30,38 U/mL PRBC chez l'adulte, de 8,25 à 30,0 U/mL PRBC chez l'enfant et 9,24 à 22,79 U/mL PRBC pour les sangs de cordons. Il n'y a pas de différence significative entre les activités TPMT des sangs de cordon et des adultes (p = 0,424). Mais on retrouve une activité légèrement plus faible chez l'enfant que chez l'adulte (p = 0,016). Dans le groupe constitué d'enfants et nouveaux-nés, nous n'avons pas mis en évidence de corrélation significative entre l'activité TPMT et l'âge (p = 0,127), ce qui indique que l'activité TPMT est déjà mature à la naissance. Dans l'ensemble de la population, 91,9% sont homozygotes sauvages, 7,9% hétérozygotes et 0,2% homozygote muté. La fréquence des allèles mutés est 3,0% pour TPMT*3A, 0,7% pour TPMT*2 et 0,4% pour TPMT* 3C. Pour les valeurs d'activité TPMT proches de l'antimode, il existe un chevauchement entre les sujets homozygotes et hétérozygotes concernant 4,5% de la population. Les conséquences du polymorphisme de la TPMT ont été étudiées chez 54 enfants leucémiques traités par 6-mercaptopurine (6-MP) au cours de la phase de maintenance. 39 (90,7%) génotypes TPMT sont homozygotes *1/*1 et 4 (9,3%) hétérozygotes *1/*3A. L'activité TPMT au diagnostic est 20,4% plus faible que celle de la population d'enfants de référence. Pendant la maintenance, l'activité TPMT est 27,4% plus élevée que pour la population de référence. Nos résultats montrent une corrélation inverse entre l'activité TPMT et les TGNs intraérythrocytaires, métabolites actifs de la 6-MP, responsables, au moins en partie, de l'effet antileucémique. L'enzyme TPMT joue donc un rôle majeur au niveau de la métabolisation de 6-MP et de la réussite du traitement.

  • Titre traduit

    Mercaptopurine and genetic polymorphism


  • Résumé

    TPMT genotype and activity were determined in 304 adult blood donors, 147 children and 18 newborns (cord bloods), all Caucasian. TPMT activity ranged from 0. 43 to 30. 38 U/mL PRBC in adults, from 8. 25 to 30. 0 U/mL PRBC in children and from 9. 24 to 22. 79 U/mL PRBC in cord bloods. There was no significant difference between cord bloods and adults (p = 0. 424). But we found a slightly lower TPMT activity in children than in adults (p = 0. 016). In the children and cord bloods group, no significant correlation was evidenced between TPMT and age (p = 0. 127): TPMT is already mature at birth. In the whole population, 91. 9% was homozygous wild-type, 7. 9% heterozygous and 0. 2% homozygous and 0. 2% homozygous mutant. The frequency of mutant allele was 3. 0% for TPMT/*3A, 0. 7% for TPMT*2 and 0. 4% for TPMT*3C. For TPMT activities close to the antimode value, there was an overlap between homozygous and heterozygous subjects concerning 4. 5% of subjects. Consequences of TPMT polymorphism were studied in 54 leukemic children treated with 6-MP during maintenance phase. 39 (90. 7%) TPMT genotypes were homozygous *1/*1 and 4 (9. 3%) heterozygous *1/*3A. Diagnosis TPMT activity is 20. 4% lower than in the reference children population. During maintenance, TPMT activity was 27. 4% higher than the reference population. Our results showed an inverse correlation between TPMT activity and red blood cells TGNs, which are 6-MP active metabolites, responsible, at least in part, for the anti-leukemic effect. TPMT enzyme plays a major role for 6-MP metabolisation and treatment success.

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Informations

  • Détails : 121-[59] f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 112-120

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 03 NANT 11-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 4080
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