Place des glutathion S-transférases parmi les marqueurs biologiques de risques cardiovasculaires

par Mohammed Habdous

Thèse de doctorat en Pharmacie. Génétique

Sous la direction de Bernard Herbeth et de Monique Vincent Viry Crépin.


  • Résumé

    Les Glutathion S-Transférases (GS1), enzymes polymorphes impliquées dans la conjugaison de composés électrophiles nocifs au glutathion, la cancérogenèse et la chimiorésistance aux agents anticancéreux, restent peu étudiées dans les pathologies cardiovasculaires. Récemment, plusieurs études suggèrent que les GST joueraient un rôle antioxydant potentiel protégeant les cellules concernées des dommages occasionnés par les radicaux libres. De plus, de nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence l'implication de certains variants allèliques de la GST dans le développement de plusieurs maladies liées à la consommation de tabac, à savoir les cancers et les maladies cardiovasculaires. Fort de ces constatations, nous avons adopté une approche raisonnée pour étudier les GST comme gènes candidats éventuels du risque cardiovasculaire. Nous avons commencé par développer, optimiser et automatiser une méthode spectrophotométrique mesurant l'activité GST sérique. Grâce à cette méthode, nous avons établi des limites de référence et montré pour la première fois que la prise des contraceptifs oraux augmente l'activité GST sérique. Nous avons ensuite examiné les interrelations potentielles entre l'activité GST sérique et trois importants indicateurs du statut antioxydant (superoxyde dismutase, glutathion peroxydase et statut antioxydant global (TAS)). Les résultats de cette étude ont montré que le mécanisme de défense cellulaire impliquant le système GST / GSH est indépendant des autres et que dans l'ensemble, ces mécanismes sembleraient agir en synergie. Enfm, chez des sujets sains, nous avons étudié les relations éventuelles entre les variants allèliques GST et les cytokines inflammatoires, à savoir l'interleukine- 6 (IL-6) et tumour necrosis factor alpha (INF-a). Les taux d'IL-6 sont négativement associés à l'allèle nul GSTTI*O. Inversement, les concentrations du TNF-a sont positivement associées à l'allèle nul GSTMI*O. L'hypothèse émise pour expliquer ces associations est que les variations des taux des cytokines pourraient être dues à des facteurs exogènes et/ou endogènes dont les effets seraient modulés par les GST. La consommation de tabac et d'alcool n'affecte pas les taux de ces cytokines suggérant que les associations trouvées possèderaient plutôt une origine endogène intimement liée aux fonctions biologiques remplies par les GST. Les fonctions de détoxication/bioactivation des substrats, la biosynthèse d'éicosanoi͏̈des pro- / anti-inflammatoires, l'inhibition des voies de signalisation intracellulaires pro- et anti-inflammatoires sont autant d'éléments qui pourraient expliquer les variations GST-dépendantes des taux des cytokines. Une nouvelle voie de recherche est ainsi ouverte qui explorera le rôle joué par les polymorphismes des GST dans les processus inflammatoires.


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Informations

  • Détails : 140-[31] f
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : 31 f.

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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2003/7
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