Potentialités chondroprotectrices d'Hsp70 vis à vis des phénomènes apoptotiques : Etudes in vitro et in vivo chez le rat

par Christel Cournil-Henrionnet

Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences du médicament

Sous la direction de Pierre Gillet.


  • Résumé

    L'arthrose se caractérise par une hypocellularité du cartilage, doublée d'anomalies de la matrice extracellulaire. La mort du chondrocyte concourt sans doute à la pathogénie de l'arthrose puisque plusieurs travaux récents révèlent qu'un excès d'apoptose est observé dans les chondrocytes, provenant de cartilage arthrosique. Nous avons développé au laboratoire un modèle expérimental d'arthrose chez le rat par injection intra-articulaire (ia) de mono-iodoacétate (MIA) dans le genou. Une première partie de ce travail de thèse a donc été d'étudier la chondrotoxicité du MIA sur des cultures de chondrocytes de rat et de confirmer la participation des phénomènes apoptotiques aussi bien in vitro qu'in vivo, dans le modèle d'arthrose induit par le MIA chez le rat. Après avoir identifié certains acteurs de ce processus de mort cellulaire (Bax, Bcl-2, caspases, importance de la mitochondrie ), nous avons dans un second temps essayé de moduler la sévérité des atteintes articulaires. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés aux capacités protectrices de la protéine Hsp70 dont les effets bénéfiques tant vis-à-vis de l'apoptose que de la nécrose, sont déjà démontrés dans d'autres pathologies. Les résultats obtenus in vitro démontrent de réelles propriétés chondroprotectrices de cette protéine, vis-à-vis de la toxicité du MIA, que ce soit grâce à une surexpression par transfert de gène, ou par induction au moyen d'un inhibiteur du protéasome, le MG132. In vivo, un pré-traitement par le MG 132 a permis de diminuer significativement la sévérité des lésions cartilagineuses provoquées par l'injection ia de MIA, cette protection passant par une surexpression des protéines de stress. Afin de valider les propriétés bénéfiques d'Hsp70, nous avons développé une méthode originale de vectorisation non virale de transgènes dans le tissu articulaire. Cette technique repose sur l'utilisation d'impulsions électriques pour délivrer une information génétique dans un tissu cible. Les résultats préliminaires obtenus lors de notre travail ont démontré l'intérêt d'une telle approche dans le cartilage articulaire, tissu complexe et difficile à transfecter efficacement de part la présence d'une matrice extracellulaire dense. Après avoir validé cette méthode, nous avons pu démontré que la surexpression d'Hsp70 in vivo par cette technique d'électroporation permet de protéger efficacement le cartilage articulaire rotulien de la toxicité du MIA. Par ailleurs, la mise en évidence des propriétés protectrices d'Hsp70 nous a permis de comprendre et d'expliquer en partie l'effet bénéfique d'un exercice physique modéré sur le développement de lésions articulaires, lors d'un modèle expérimental d'arthrose par section du ligament croisé antérieur. Cet effort physique modéré entraîne une surexpression du taux d'expression des protéines de stress dans le tissu articulaire. Cette surexpression semble être corrélée avec la protection observée lors d'un exercice modéré et permet, dans une certaine mesure de s'opposer à l'aggravation de la dégradation contingente de la dysfonction articulaire lors de ce modèle.


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Informations

  • Détails : 243 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 222-243.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2003/4
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