La fièvre méditerranéenne familiale : du clonage du gène MEFV à la régulation de son expression

par Cécile Notarnicola-Dominguez

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Génétique

Sous la direction de Isabelle Touitou.


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  • Résumé

    LA FIEVRE MEDITERRANEENNE FAMILIALE (FMF) EST UN DESORDRE HEREDITAIRE AUTOSOMIQUE RECESSIF QUI AFFECTE PRINCIPALEMENT LES POPULATIONS ORIGINAIRES DU BASSIN MEDITERRANEEN. CETTE MALADIE AUTO-INFLAMMATOIRE SE CARACTERISE PAR DES EPISODES RECURRENTS DE FIEVRE, ACCOMPAGNES DE DOULEURS ABDOMINALES, THORACIQUES ET ARTICULAIRES INTENSES. LA SURVENUE D'UNE AMYLOSE ENGAGE LE PRONOSTIC VITAL. LA COLCHICINE RESTE LE TRAITEMENT LE PLUS EFFICACE. NOTRE LABORATOIRE S'EST LANCE A LA DECOUVERTE DU GENE MEFV (MEditerranean FeVer) QUI FUT IDENTIFIE EN 1997 DANS LE CADRE D'UN CONSORTIUM FRANCAIS PAR CLONAGE POSITIONNEL ET ANALYSE FAMILIALE. A CE JOUR, PLUS DE 70 VARIANTS DE SEQUENCES SONT REPERTORIES DANS LA FMF. NOUS AVONS, ENTRE AUTRES, IDENTIFIE LA SEULE MUTATION NON-SENS Y688X. AFIN DE DETERMINER LE ROLE DE LA PROTEINE EN CAUSE (MARENOSTRIN/PYRIN) DANS L'INFLAMMATION AU NIVEAU MOLECULAIRE, NOUS AVONS QUANTIFIE PAR RT-PCR LES TRANSCRITS DE MEFV CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE FMF. D'UNE MANIERE INTERESSANTE, NOUS AVONS MIS EN EVIDENCE QUE L'EXPRESSION RELATIVE DU GENE EST DIMINUEE EN FONCTION DU GENOTYPE ET DU PHENOTYPE. DE LA MEME FACON, L'EXPRESSION DE CERTAINES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES A ETE ETUDIEE ET SE REVELE SIGNIFICATIVEMENT PLUS ELEVEE CHEZ LES PATIENTS QUE CHEZ LES SUJETS SAINS. POUR COMPRENDRE LES MECANISMES QUI REGULENT CETTE EXPRESSION, NOUS AVONS TOUT D'ABORD LOCALISE LE SITE D'INITIATION DE LA TRANSCRIPTION PAR PRIMER EXTENSION ET CARACTERISE LE PROMOTEUR DU GENE MEFV PAR UN SYSTEME RAPPORTEUR TYPE LUCIFERASE. PAR LA SUITE, L'ANALYSE FONCTIONNELLE DE CE PROMOTEUR NOUS A PERMIS DE MONTRER QUE CERTAINS VARIANTS ENTRAINENT UNE DIMINUTION DE L'EXPRESSION DE GENE, VIA PROBABLEMENT LE RECRUTEMENT DE FACTEURS SPECIFIQUES DE PROMOTEURS MYELOIDES. CE TRAVAIL SUGGERE QUE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FMF POURRAIT RESULTER D'UNE DEREGULATION DE L'EXPRESSION DE GENE MEFV ET DES CYTOKINES. AINSI ET EN ACCORD AVEC LA LITTERATURE, L'IMPLICATION DE PYRIN/MARENOSTRIN DANS LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE PEUT ETRE ENVISAGEE.

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  • Détails : 103 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. 87-103

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