Expression et régulation de la fibuline-1 dans le cancer de l'ovaire

par Frédéric Moll

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Pascal Pujol.


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  • Résumé

    LE CANCER EPITHELIAL DE L'OVAIRE REPRESENTE LA 2e CAUSE DE MORTALITE PAR CANCER GYNECOLOGIQUE DANS LES PAYS OCCIDENTAUX. LES EVENEMENTS A L'ORIGINE DE SON DECLENCHEMENT SONT ENCORE MAL CONNUS MEME SI LES FACTEURS HORMONAUX, EN PARTICULIER LES OESTROGENES, SEMBLENT JOUER UN ROLE IMPORTANT. NOTRE LABORATOIRE A MIS EN EVIDENCE UNE PROTEINE DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE, LA FIBULINE-1, DONT L'EXPRESSION EST INDUITE PAR LES OESTROGENES DANS DES LIGNEES DE CANCERS OVARIENS ET DONT LE NIVEAU EST AUGMENTE AU COURS DE LA CARCINOGENESE OVARIENNE. NOTRE TRAVAIL DE THESE A EU POUR OBJECTIF L'ETUDE DE L'EXPRESSION DE LA FIBULINE-1 DANS LES CANCERS OVARIENS ET DES MECANISMES DE SA REGULATION PAR LES OESTROGENES. NOUS AVONS MONTRE QUE L'AUGMENTATION DE LA TRANSCRIPTION DE LA FIBULINE-1 DANS LES CANCERS DE L'OVAIRE PAR RAPPORT AUX OVAIRES SAINS ETAIT DUE A L'HYPEREXPRESSION DE LA FORME VARIANTE C. C'EST EGALEMENT LA FORME C QUI APPARAIT LA PLUS SENSIBLE A LA REGULATION PAR LES OESTROGENES COMPARATIVEMENT A LA FORME D. L'UNE DES EXPLICATIONS POSSIBLES POURRAIT ETRE LA CHUTE DE LA STABILITE DE L'ARNm DE LA FIBULINE-1D EN PRESENCE DE 17-β OESTRADIOL (E2) ALORS QUE CELLE DE LA FIBULINE-1C EST INCHANGEE. D'AUTRES HYPOTHESES TELLES QUE L'INDUCTION OESTROGENIQUE D'UN EPISSAGE DIFFERENTIEL PEUVENT AUSSI ETRE EVOQUEES. CETTE INDUCTION DE LA TRANSCRIPTION SOUS E2 SEMBLE DIRECTE CAR ELLE NE NECESSITE PAS DE NEOSYNTHESE PROTEIQUE ET PASSE PAR LE RECEPTEUR AUX OESTROGENES α (REα). CETTE DERNIERE OBSERVATION RESULTE DE L'INDUCTION DE L'EXPRESSION DE LA FIBULINE-1 APRES INFECTION ADENOVIRALE PERMETTANT D'EXPRIMER LE REα DANS LES LIGNEES CELLULAIRES NE POSSEDANT PAS DE RE. LA REGION PROMOTRICE DE LA FIBULINE-1 A ETE ETUDIEE PAR TRANSFECTION. L'UN DES SITES RESPONSABLES DE LA REGULATION DE LA FIBULINE-1 A ETE ISOLE : IL S'AGIT D'UN SITE SP QUI A UNE AFFINITE DE LIAISON POUR LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION SP1 ET SP3, DEUX FACTEURS CAPABLES DE RECRUTER LES RE. L'ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE ASSOCIEE AUX SITES SP EST D'AUTANT PLUS FORTE QUE LES OESTROGENES SONT AJOUTES A LA TRICHOSTATINE A, UN INHIBITEUR DES HISTONES DEACETYLASES. A L'INVERSE, DES FACTEURS DE CROISSANCE (IGF-1 ET EGF) DE MEME QUE DES ACTIVATEURS DE LA VOIE DES RECEPTEURS COUPLES AUX PROTEINES G ET LES GLUCOCORTICOIDES INHIBENT L'EXPRESSION DE LA FIBULINE-1. SUR LE PLAN CLINIQUE, DES DONNEES PRELIMINAIRESSUGGERENT QUE L'EXPRESSION DE LA FIBULINE-1 CHEZ LES FEMMES ATTEINTES D'UN CANCER DE L'OVAIRE EST CORRELEE A UNE AUGMENTATION DE SURVIE, CE QUI EST COMPATIBLE AVEC LES DONNEES BIOLOGIQUES DISPONIBLES MONTRANT UN EFFET INHIBITEUR DE LA FIBULINE-1 SUR LES PROCESSUS CELLULAIRES A L'ORIGINE DE LA METASTASE TELLE QUE LA MOTILITE, L'ADHESION ET L'INVASION TUMORALE. CES RESULATATS OFFRENT DES PERSPECTIVES CLINIQUES, PRONOSTIQUES OU THERAPEUTIQUES, POUVANT AMELIORER LA PRISE EN CHARGE DES CANCERS OVARIENS.

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  • Détails : 275 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. 193-275

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  • Cote : TU 2003.MON-23
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