Mécanismes moléculaires impliqués dans la dégénérescence des cellules sensorielles de la cochlée après cisplatine et traumatisme sonore : mise au point des stratégies pharmacologiques locales

par Jing Wang

Thèse de doctorat en Neurosciences. Neurobiologie

Sous la direction de Jean-Luc Puel.


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  • Résumé

    LES STATISTIQUES EUROPEENNES ET NORD-AMERICAINES MONTRENT QUE 8 A 10% DE LA POPULATION EST ATTEINTE DE SURDITES. CES SURDITES RESULTENT EN GRANDE PARTIE DE LA PERTE DES CELLULES SENSORIELLES DE LA COCHLEE. LORSQU'ELLES SONT DETRUITES, LES DEFICITS FONCTIONNELS QUI EN RESULTENT SONT IRREVERSIBLES ET LE HANDICAP DEFINITIF. JUSQU'A CE JOUR, PEU DE TRAITEMENTS REPONDENT EFFICACEMENT AUX PATHOLOGIES DE LA COCHLEE. CETTE ABSENCE DE TRAITEMENT EST EN GRANDE PARTIE DUE A LA MECONNAISSANCE DES MECANISMES RESPONSABLES DE LA PERTE DES CELLULES SENSORIELLES. LES TRAVAUX PRESENTES DANS CE MEMOIRE PORTENT SUR L'IDENTIFICATION DES MECANISMES MOLECULAIRES ET DES VOIES DE SIGNALISATION RESPONSABLES DE LA DEGENERESCENCE DES CELLULES SENSORIELLES. NOUS AVONS DEVELOPPE UN MODELE D'INTOXICATION AU CISPLATINE, UN MEDICAMENT OTOTOXIQUE LARGEMENT UTILISE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER, ET UN MODELE DE TRAUMATISME SONORE CHEZ LE COBAYE IN VIVO. NOS RESULTATS MONTRENT QUE LA PERTE CELLULAIRE REPOSE SUR LA MISE EN OEUVRE D'UN PROGRAMME ACTIF DE MORT CELLULAIRE OU APOPTOSE. DANS TOUS LES CAS, ON OBSERVE DES DOMMAGES MITOCHONDRIAUX A L'ORIGINE D'UNE LIBERATION DE CYTOCHROME C DE LA MITOCHONDRIE VERS LE CYTOPLASME DES CELLULES ENDOMMAGEES. UNE FOIS LIBERE, LE CYTOCHROME C DECLENCHE L'ACTIVATION DES CASPASES, ENZYMES REPONSABLES DE LA MORT CELLULAIRE. DANS NOS ETUDES, LE CISPLATINE ET LE TRAUMATISME SONORE INDUISENT UNE ACTIVATION DE JNK (c-Jun N-terminal Kinases). UNE FOIS ACTIVE, JNK PHOSPHORYLE C-JUN, UN DES MEMBRES DE LA FAMILLE DE FACTEURS DE TRANSCRIPTION D'AP-1 (ACTIVATION PROTEIN-1) IMPLIQUE DANS LA REGULATION DE NOMBREUX PROCESSUS BIOLOGIQUES, DONT LA DIFFERENCIATION, LA PROLIFERATION CELLULAIRE ET L'APOPTOSE. LA CONNAISSANCE DE CES MECANISMES NOUS A PERMIS DE DEVELOPPER DES STRATEGIES THERAPEUTIQUES REPOSANT SUR LE BLOCAGE DES ETAPES-CLES DE LA MORT CELLULAIRE EN UTILISANT DES INHIBITEURS DE L'APOPTOSE. NOS RESULTATS DEMONTRENT CLAIREMENT QU'UNE PERFUSION INTRACOCHLEAIRE DE Z-DEVD-FMK (UN INHIBITEUR DE CASPASES) BLOQUE LA MORT CELLULAIRE ET PROTEGE L'AUDITION DES ANIMAUX EXPOSES AU CISPLATINE OU AU TRAUMATISME SONORE. PAR CONTRE, UNE PERFUSION INTRACOCHLEAIRE DE D-JKNI-1, UN PEPTIDE INHIBITEUR DU JNK PROTEGE LA COCHLEE CONTRE LE TRAUMATISME SONORE, MAIS AGGRAVE LES EFFETS NOCIFS DU CISPLATINE, DEMONTRANT AINSI QUE LES CASCADES MOLECULAIRES MISES EN JEU DANS LA MORT CELLULAIRE DEPENDENT DE LA NATURE DU STRESS. LA COMPREHENSION DES MECANISMES MOLECULAIRES ABOUTISSANT A LA PERTE DES CELLULES SENSORIELLES DEVRAIT OUVRIR LA VOIE AU TRAITEMENT DE NOMBREUSES SURDITES, EN PARTICULIER LES SURDITES LIEES A L'AGE (LA PRESBYACOUSIE), A CONDITION QUE SOIT DEVELOPPEE CHEZ L'HOMME UNE PHARMACOLOGIE LOCALE (PAR VOIE TRANSTYMPANIQUE) QUI A FAIT SES PREUVES CHEZ L'ANIMAL.

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  • Détails : 204 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. 168-203

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
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