Acétylation et signalisation oestrogénique dans les lignées de cancer du sein

par Raphaël Margueron

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Vincent Cavailles.

Soutenue en 2003

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .


  • Résumé

    LES OBJECTIFS DE CETTE THESE ONT ETE D'ETUDIER LE ROLE DE L'ACETYLATION A DIFFERENTS NIVEAUX DE LA SIGNALISATION OESTROGENIQUE DANS LES CELLULES CANCEREUSES MAMMAIRES HUMAINES : I) AU NIVEAU DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE, NOUS AVONS MONTRE QUE L'ACTIVITE ANTIPROLIFERATIVE DES INHIBITEURS D'HISTONE DESACETYLASES (HDACi) ETAIT PLUS IMPORTANTE DANS LES LIGNEES DE CANCER DU SEIN EXPRIMANT LE RECEPTEUR AUX OESTROGENES (RE) QUE DANS CELLES QUI EN SONT DEPOURVUES. CETTE DIFFERENCE DE SENSIBILITE EST LIEE A L'EXPRESSION DU GENE p21waf1/cip1 (NIVEAU BASAL ET INDUCTION PAR LES HDACi VIA LES SITES Sp1 PROXIMAUX). DE PLUS, LA RE-EXPRESSION DU REα DANS LES LIGNEES MAMMAIRES RE- AUGMENTE A LA FOIS L'EXPRESSION DU GENE p21waf1/cip1 ET LES EFFETS ANTIPROLIFERATIFS DES HDACi. II) AU NIVEAU DE L'ACTIVITE DES ANTIOESTROGENES, NOUS AVONS ANALYSE L'EFFET DE L'INHIBITION DES HISTONES DESACETYLASES (HDAC) SUR L'ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE DU REα EN PRESENCE D'ANTIOESTROGENES. DANS UN MODELE DE CELLULES MCF-7 TRANSFECTEES DE MANIERE STABLE AVEC UN GENE RAPPORTEUR LUCIFERASE SOUS CONTROLE D'UN ELEMENT DE REPONSE AUX RE, LE TRAITEMENT PAR LES HDACi ABOLIT LES PROPRIETES INHIBITRICES DES ANTIOESTROGENES PARTIELS TELS QUE LE TAMOXIFENE QUI DEVIENNENT ALORS AGONISTES. CE CHANGEMENT EST ETROITEMENT LIE A LA DIMINUTION DE L'EXPRESSION DU REα CONSEQUENTE AU TRAITEMENT PAR LES HDACi. EN EFFET, LORSQUE LE REα EST EXPRIME DE MANIERE CONSTITUTIVE, LE TRAITEMENT PAR LES HDACi, BIEN QUE RELEVANT TOUJOURS L'ACTIVITE REPRESSIVE DU TAMOXIFENE, N'INDUIT PLUS D'ACTIVITE AGONISTE. DE PLUS, LORSQUE L'EXPRESSION DU REα EST DIMINUEE EN L'ABSENCE DE HDACi PAR UNE APPROCHE D'OLIGONUCLEOTIDE ANTISENS, LA REPRESSION DE L'ACTIVITE DU RECEPTEUR EN PRESENCE DE TAMOXIFENE EST EGALEMENT PERDUE. III) AU NIVEAU DE LA REGULATION DU RECEPTEUR ET DE SON ACTIVITE, NOUS AVONS MONTRE QUE LES HDACi REGULENT L'EXPRESSION DES REs PAR DES MECANISMES DIRECTS AU NIVEAU DE L'ARNm (REGULATION NEGATIVE DE L'EXPRESSION DU REα ET POSITIVE POUR LE REβ). PLUSIEURS GENES CIBLES DES OESTROGENES SONT EGALEMENT INHIBES PAR LES HDACi DANS LA LIGNEE CANCEREUSE MAMMAIRE MCF-7 ET, DANS LE CAS DU GENE pS2, LA REGULATION EST INDEPENDANTE DE CELLE DU REα. AU NIVEAU DU GENE DE LA CYCLINE D1, NOUS AVONS MONTRE QUE DANS LA LIGNEE MCF-7 EXPRIMANT LE REα DE MANIERE STABLE, LA REGULATION PAR LES OESTROGENES EST SIGNIFICATIVEMENT AUGMENTEE APRES INHIBITION DES HDACs. CETTE REGULATION POURRAIT IMPLIQUER UN MECANISME INDIRECT REPOSANT SUR L'INTERACTION ENTRE LE REα ET LE FACTEUR DE TRANSCRIPTION Sp1. PAR AILLEURS, NOUS AVONS OBSERVE QUE L'INHIBITION DU PROTEASOME PAR LE MG132, QUI ABOLIT LA REGULATION NEGATIVE DE L'EXPRESSION DU REα EN REPONSE AUX OESTROGENES, NE DIMINUE PAS LA REPONSE TRANSCRIPTIONNELLE HORMONO-DEPENDANTE. ENFIN, L'INHIBITION DU PROTEASOME RELEVE EGALEMENT LA REPRESSION DU REα ET DE LA CYCLINE D1 PAR LES HDACi SUGGERANT UN LIEN (PEUT-ETRE INDIRECT) ENTRE ACETYLATION ET DEGRADATION PAR LE PROTEASOME AU NIVEAU DU CONTROLE DE L'EXPRESSION DE CES PROTEINES.


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  • Détails : 271 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. 232-271

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