Auto-anticorps recombinants humains anti-thyroperoxydase : de la caractérisation : de la caractérisation d'un auto-épitope B immunodominant à l'obtention de mimes peptidiques d'intérêt biomédical

par Damien Bresson

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences biologiques et pharmaceutiques

Sous la direction de Sylvie Péraldi-Roux.


  • Résumé

    Les auto-anticorps (aAc) antithyroxydase (anti-TPO) constituent l'un des principaux marqueurs des maladies auto-immunes thyroi͏̈diennes (MAIT). Ils sont présents, en forte concentration dans la plupart des sera de patients atteints de MAIT et reconnaissent des épitopes discontinus, localisés au niveau d'une région immunodominante (RID). Au cours des cinq dernières années, notre équipe a produit, grâce à la technologie des banques combinatoires de phages Ac, quarante quatre fragments humains d'Ac anti-TPO de type scFv (single chain fragment variable) dont une majorité est constituée d'une chaîne légère de type lambda. Ce travail de thèse s'appuyant sur ces outils Ac, s'est articulé principalement selon deux axes. 1. : Evaluer l'importance des aAcs anti-TPO de type de chaîne légère lambda dans les MAIT. En effet, jusqu'ici seuls quatre aAc anti-TPO recombinants humains possédant une chaîne légère de type lambda, avaient été décrits parmi près de 200 caractérisés. Dans cet objectoif, une étude comparative de deux aAc recombinants humains anti-TPO possédant une chaîne variable lourde très proche, mais des chaînes variables légères de type lambda ou kappa (T2/kappa et T13 /lambda), nous a permis de montrer, à la fois l'importance des aAc humains anti-TPO de chaînes légères lambda dans les MAIT, mais aussi de confirmer que l'épitope de l'aAc T13/lambda est contenu dans le région immunodominante (RID) de la TPO. 2. : Délimiter sur un modèle tridimensionnel la RID de la TPO. Grâce à la technologie des banques combinatoires de peptides exprimés à la surface de phages, nous avons sélectionné plusieurs mimes peptidiques (mimotopes) de l'épitope de l'aAc T13. L'alignement de ces mimotopes avec la séquence primaire de la TPO humaine a permis de définir des zones putatives d'interaction de l'aAc T13 sur la TPO. L'implication de quatre de ces zones (353-363, 377-386, 713-720 et 766-775) dans la formation de la RID a pu être confirmée par des expériences de mutagenèse dirigée sur la TPO. Nous avons pu ainsi définir, pour la première fois, l'épitope discontinu d'un aAc humain anti-TPO reconnaissant la RID. La caractérisation de la RID de la TPO devrait nous éclairer, à terme, sur le mode de présentation de cet auto-antigène au système immunitaire, lors de l'apparition et du développement des MAIT.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : f. 161-180

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2003.MON-7
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6122
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