Acylphénols de Myristica maingayi et M. Gigantea (Myristicaceae) : Alcaloïdes de Myrioneuron nutans (Rubiaceae) : Structure - Synthèse - Bioactivité

par Van Cuong Pham

Thèse de doctorat en Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Bernard Bodo.

Le jury était composé de Jean Albert Boutin, Thierry Sévenet, Van Sung Tran, Akino Jossang.

Les rapporteurs étaient Henri-Philippe Husson, Max Malacria.


  • Résumé

    Ce travail a porté sur la recherche de substances cytotoxiques et/ou antipaludiques produites par trois plantes du Sud-Est asiatique, Myristica maingayi, M. Gigantea (Myristicaceae) et Myrioneuron nutans (Rubiaceae) sélectionnées pour l'activité cytotoxique de leurs extraits vis-à-vis de cellules tumorales KB et leur action antipaludique. Les structures des produits isolés ont été établies par les méthodes spectrométriques (IR, UV, MS et RMN 2D) et confirmées par synthèse. Onze acyl- et alkylphénols dont huit nouveaux ont été isolés de M. Maingayi et M. Gigantea,. La gigantéone B et les malabaricones B et C sont cytotoxiques vis-à-vis des cellules KB. Les gigantéones A et B ont été synthétisées. A partir de Myrioneuron nutans ont été isolés, onze alcaloi͏̈des dont dix sont originaux. Ils forment une nouvelle famille nommée "Myrioneuron alcaloi͏̈des" avec des squelettes originaux : oxazines tricycliques : myrioxazines A et B; oxazine tétracyclique : myrioneurinol; composés tricycliques dérivés de la cis-décahydroquinoléine : myrionine, (E) et (Z)-N-formyl-myrionine; composé hexacyclique comportant le motif cis-décahydroquinoléine : myrobotinol. La myrionidine et le myrionamide possèdent le squelette de la schobérine et la déhydronitraramine celui de la nitraramine. Les configurations absolues ont été établies. Une synthèse totale asymétrique des composés tri- et tétra-cycliques a été réalisée, ainsi que de leurs énantiomères et d'épimères. Une étude conformationnelle de certains alcaloides en solution ou à l'état cristallin a été réalisée. L'évaluation de l'activité cytotoxique sur les cellules KB et de l'inhibition de Plasmodium falciparum des Myrioneuron alcaloi͏̈des et de leurs analogues de synthèse a montré que la myrionidine, son énantiomère et leur épimère en position C-9, ainsi que les R-MTPA et S-MTPA-myrobotinols sont les composés les plus actifs


  • Résumé

    The purpose was the research for cytotoxic and/or antimalarial compounds from three plants of South-East Asia, Myristica maingayi, M. Gigantea (Myristicaceae) and Myrioneuron nutans (Rubiaceae) screened for the cytotoxicity of their extracts against KB cells and their antiplamodial activity. Their structures were determined by spectral analysis, including mass spectrometry and 2D NMR, and were confirmed by semisynthesis and/or total synthesis. From the EtOAc extract of the M. Maingayi and M. Gigantea fruits, eight new compounds were isolated together with the previously described malabaricones A-C. The structures of giganteones A and B suggested that they were biosynthesized from two units of malabaricone C. They were synthesized by enzymatic coupling of malabaricone C. From the CH2Cl2 extract of the leaves of Myrioneuron nutans, ten new alkaloids were isolated, together with schoberine. These alkaloids, forming a new family named "Myrioneuron alkaloids", have different ring junctions and form four novel alkaloid skeletons : tricyclic oxazines : myrioxazines A and B, - tetracyclic oxazine : myrioneurinol, - tricyclic cis-decahydroquinoline derivatives: myrionine, (E) and (Z)-N-formylmyrionines, hexacyclic cis-decahydroquinoline derivative : myrobotinol. The absolute configurations were established and the total stereospecific synthesis of the tri- and tetra-cyclic alkaloids was performed. The N-in form of the cis-decahydroquinoline ring system was observed in the crystal structure of myrionine hydrochloride and the N-out form in that of its hydroiodide. The relative stability of the conformers of some 9-a et 9-b-alkyl alkyl-cis-decahydroquinolines was examined by NMR and confirmed by theoretical energy calculations. Myrionidine, its enantiomer and epimers, and the two diastereoisomers R-MTPA and S-MTPA-myrobotinols had the strongest activity in the cytotoxic and antimalarial bioassays

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Informations

  • Détails : 1 vol. (247 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Muséum national d'histoire naturelle. Bibliothèque centrale.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : TH 2003 -- 10
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2013-005376
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