Utilisation de la métathèse des alcènes pour la synthèse de porphyrines O- et C-glycosylées éthyleniques : Application à la photothérapie dynamique

par Laëtitia Gachard-Bouty

Thèse de doctorat en Chimie Appliquées. Chimie des Substances Naturelles

Sous la direction de Robert Granet et de Pierre Krausz.

Soutenue en 2003

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    En raison de leur caractère photosensible, les porphyrines ont retenu l'attention des chercheurs pour une application en photothérapie dynamique, notamment, pour le traitement de certains cancers. Les porphyrines glycosylées sont, dans ce domaine, particulièrement prometteuses car elles peuvent permettre de vectoriser le photosensibilisateur vers les cellules tumorales enrichies en récepteurs glucidiques. Au cours de ce travail, nous avons, dans un premier temps, réalisé la synthèse de porphyrines glycosylées éthyléniques appartenant à la famille des méso-tétraarylporphyrines. Une stratégie en deux étapes qui consiste à dimériser le précurseur glucidique allylique puis à faire réagir l'homodimère obtenu avec les mono para- et ortho-allyloxyphényltritolylporphyrines a été appliquée. La dihydroxylation asymétrique de ces composés a été ensuite effectuée afin d'en améliorer le caractère amphiphile. Les unités glucidiques fixées sont de deux types. La première série de porphyrines synthétisées appartient à la famille des porphyrines O-glycosylées. La seconde série est constituée de porphyrines C-glycosylées qui se révèlent particulièrement intéressantes en raison de leur aptitude à résister à l'hydrolyse enzymatique. Ces composés ont été caractérisés par spectroscopie UV-visible et spectrométrie de masse. Une étude détaillée de RMN (1H et 13C) a été effectuée sur les composés acétylés ou benzoylés au niveau de la partie glucidique. Enfin, les différents produits issus de cette étude ont été déprotégés et ont fait l'objet de tests biologiques in vitro sur des cellules K562 sous forme libre ou encapsulés par incorporation dans des liposomes

  • Titre traduit

    Synthesis of O- and C-Glycosylated ethylenic porphyrins by cross metathesis reactions : Application to photodynamic therapy


  • Résumé

    In recent years, photodynamic therapy has received increasing attention as a new modality for selective treatment of solid tumors. Glycosylated porphyrins are especially promising compounds since it is possible that the sugar moiety might lead the conjugate to a cell surface target through specific binding to its receptor. In the present work, we describe, in a first time, the synthesis, via olefin metathesis, of new ethylenic glycoconjugated porphyrins which are derivatives of 5,10,15,20-tetraarylporphyrins. We applied a two-step procedure in which allylic saccharides were first homodimerized prior to the cross-metathesis reaction with mono para- and ortho-allyloxyphenyltritolylporphyrins. The asymetric dihydroxylations of these compounds were then performed in order to increase the amphiphilic properties of the resulting porphyrins. The first synthetised compounds are O-glycosylated porphyrins and the second series, C-glycosylated porphyrins. These last ones are of special interest because of their capacity to resist to enzymatic hydrolysis. The products were characterised by UV-visible and NMR spectroscopy as well as by mass spectrometry. Finally, all the compounds were deacetylated or debenzoylated and in vitro biological tests were carried out so as to evaluate the activity in photodynamic therapy of the free or encapsulated into liposomes products

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Informations

  • Détails : 216 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 171-182

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