Modélisation cellulaire de la dégénérescence neurofibrillaire : étude du rôle et des modifications des protéines Tau

par Patrice Delobel

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Luc Buée.

Soutenue en 2003

à Lille 2 .


  • Résumé

    Les proteines Tau sont des proteines associees aux microtubules d'expression principalement neuronale. Dans un certain nombre de maladies neurodegeneratives regroupees sous le terme de Tauopathies, ces proteines se retrouvent anormalement phosphorylees et agregees. Pourtant, actuellement, les causes et consequences de ce processus pathologique restent indeterminees. Durant ces quatre annees, nous avons focalise notre etude sur la fonctionnalite des proteines Tau, les conditions cellulaires dans lesquelles elles se retrouvent anormalement phosphorylees et les consequences de mutations au sein de la proteine sur sa fonction. L'utilisation d'un modele heterologue (l'ovocyte de Xenopus laevis), nous a permis de demontrer que la phosphorylation anormale des proteines Tau, rencontree uniquement dans un phenomene pathologique, est egalement observee durant la mitose. Ces resultats corroborent les donnes selon lesquelles des genes impliquees dans la mitose se voient reexprimes dans la maladie d'Alzheimer. Ce modele nous a egalement permis de comprendre le role fonctionnel des proteines Tau et de demontrer in vivo l'impact de mutations intrinseques a la proteine, retrouvees dans les demences frontotemporales avec syndrome parkinsonien lie au chromosome 17 (FTDP17), sur son role biologique. La maturation ovocytaire, durant laquelle un rearrangement microtubulaire s'opere, a montre que des mutations au sein de la proteine Tau entrainent un gain ou au contraire une perte complete de sa capacite a lier et polymeriser les microtubules. Ces modifications fonctionnelles entraineraient dans les deux cas la formation d'un pool important de proteines Tau solubles, non liees aux microtubules. Par ailleurs, nos resultats montrent qu'une accumulation de proteines Tau cytosoliques entraine leur hyperphosphorylation, mecanisme independant du proteasome ou de l'apoptose neuronale.


  • Résumé

    Tau proteins are neuronal specific microtubule associated proteins. In a large number of neurodegenerative disorders called Tauopathies, these proteins are abnormally phosphorylated and aggregated. But, currently, the causes of this abnormal modification of Tau remain unclear. Thus, the aim of this work was to study the functionnality of Tau, the cellular conditions in which they are phosphorylated and finally how mutations on tau gene can affect these functions. The use of Xenopus laevis oocytes demonstrated that the abnormal phosphorylation of Tau, thought to be Tauopathy specific, also occured during mitosis. This work supported the hypothesis that several genes implicated in mitosis, and deregulated in Alzheimer's disease, could generate the abnormal phosphorylation of Tau proteins. This model was also used to demonstrate the cellular impact of Tau mutations, found in frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP17), on its biological function. Indeed, the oocyte maturation, during which a complete reorganization of microtubule network occurs, showed that some mutations within the tau proteins led to a loss in their capacity to bind microtubules and others increased this ability. In both cases, these pathological modifications may lead to the intracytoplasmic accumulation of soluble Tau proteins. Finally, we also demonstrated that this intracellular accumulation of Tau leads to their hyperphosphorylation, mechansims independent of proteasome activity or neuronal apoptosis.

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Informations

  • Détails : 173 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 135-173

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 50.375-A-2003-14
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 1650
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