Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des canaux calciques de type SOC (Store Operated Channel) : implication dans la cancerogénese prostatique

par Fabien Vanden Abeele

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Natalia Prevarskaya.

Soutenue en 2003

à Lille 1 .


  • Résumé

    Seconde cause de mortalité par cancer chez l'homme, le cancer de la prostate presente une incidence croissante liée à l'augmentation de l'espérance de vie dans les pays développés. Ce cancer est, à l'origine, dépendant des androgènes, puis évolue vers un stade androgéno-indépendant pour lequel aucun traitement curatif n'existe. Le cancer androgéno-indépendant de la prostate se caractérise par l'àpparition de cellules tumorales surexprimant l'oncoprotéine Bcl-2 et de cellules cancéreuses différenciées en cellules neuroendocrines. Ces deux types cellulaires présentent un défaut d'apoptose rendant inefficaces les chimiothérapies. Il est maintenant bien établi que le calcium est un des facteurs majeurs impliqués dans l'apoptose. Cependant, les mécanismes exacts par lesquels le calcium participe à ce processus sont encore mal connus. Les canaux calciques de type SOC (Store Operated Channel) de la membrane cellulaire, activés par la vidange des réserves calciques intra-réticulaires, seraient des éléments clés, intervenant dans le contrôle de l'apoptose des cellules cancéreuses. Or, ces canaux n'ont jamais été étudiés dans les cellules cancéreuses prostatiques. Malgré des efforts de recherche intenses durant ces dix dernières années, deux questions principales restent encore posées concernant les canaux de type SOC: qu'elle est la nature du signal permettant l'activation spécifique de ces canaux et en quoi consiste leur nature moléculaire ? L'identification et la caractérisation électrophysiologique du courant SOC dans les cellules cancéreuses prostatiques LNCaP nous ont ensuite permis de détenniner la nature moléculaire et le mécanisme de couplage de ces canaux. De nombreuses recherches ont été dévolues ces dernières années aux canaux de type TRP "Transient Receptor Potential" et à leur relation possible avec les SOCs. Nos résultats montrent l'implication de trois protéines TRP dans la constitution des canaux SOC des cellules LNCaP. TRPC1, TRPC4 et TRPV6 seraient les Sous unités principales à la base de complexes hétéromultimériques encore non caractérisés et formant les canaux SOC. TRPC1 serait préférentiellement couplée à la vidange des stocks par un couplage de type conformationnel tandis que TRPC4 serait préférentiellement couplée via un facteur diffusible encore inconnu à ce jour. La protéine TRPV6, quant à elle, présente à la fois un couplage par un facteur diffusible et de type conformationnel. Nous avons mis en évidence une perturbation importante des mécanismes d'homéostasie calcique dans les cellules LNCaP rendues androgéno-indépendantes par surexpression de l'oncoprotéine Bcl-2 ou par différenciation neuroendocrine. Dans les deux cas, il s'ensuit une diminution importante de la concentration en calcium réticulaire et une inhibition du fonctionnement des canaux SOC. De ce fait, la résistance à l'apoptose observée dans les cellules androgéno-indépendantes serait en partie due à des perturbations de l'homéostasie calcique impliquant notamment les canaux SOC. Au cours de ma thèse, nous avons donc obtenu de nouveaux résultats qui pennettent d'expliquer le rôle des canaux SOC et du calcium réticulaire dans la régulation de l'apoptose des cellules cancéreuses de la prostate humaine.

  • Titre traduit

    Molecular and functional analysis of Store Operated Channels : involvement in prostate cancer


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Informations

  • Détails : XI-[86]-[185]
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. [68-86]. Liste des publications

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  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2003-221
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