Mécanismes d'action du butyrate sur la croissance des cellules cancéreuses de sein

par Valérie Chopin

Thèse de doctorat en Biologie-Santé

Sous la direction de Xuefen Le Bourhis.

Soutenue en 2003

à Lille 1 .


  • Résumé

    Le cancer du sein est le premier cancer féminin de la communauté européenne avec près de 210 000 nouveaux cas par an. Face aux limites des thérapies classiques, la découverte de nouvelles molécules anti-tumorales et des approches combinant plusieurs agents anticancéreux font l'objet de nombreuses recherches. Dans ce cadre, le butyrate de sodium (NaB) a été proposé en tant qu'agent anticancéreux potentiel. Nos résultats montrent que le NaB inhibe la croissance des cellules cancéreuses de sein. Cette inhibition est due à un blocage du cycle cel1ulaire et à une induction de l'apoptose. Ces deux phénomènes dépendent de l'inhibiteur de CDK (Cyclin Dependent Kinase) P21wafI et non du suppresseur de tumeurs P53. De plus, l'induction de l'apoptose par le NaB impliquerait l'interaction de PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) avec P21wafI tandis que l'inhibition de la prolifération serait le résultat de l'inhibition des CDKs. Par ailleurs, des ligands de la superfamille du récepteur du TNP-alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) tels que TNP-alpha, TRAIL (TNF-alpha Related Apoptosis Inducing Ligand) et Fas L potentialisent l'apoptose induite par le NaB. Ce phénomène est observé à la fois sur des lignées cancéreuses de sein hormono-sensibles (MCF-7, T47-D) et des lignées hormono-résistantes (BT-20). Cette induction synergique de l'apoptose est associée à une augmentation de plusieurs protéines clefs impliquées dans la voie de signalisation des récepteurs de mort telles que les récepteurs de mort, l'adaptateur FADD, les caspases 8 et 9, Bid le membre pro-apoptotique de la famille Bel-2, et le cytochrome c cytosolique. La transfection transitoire d'un plasmide p2I wafI antisens ou déficient pour son interaction avec PCNA diminue fortement l'induction synergique de l' apoptose. Cette inhibition est associée à l'absence de relargage du cytochrome c de la mitochondrie vers le cytosol. De manière intéressante, les cellules épithéliales mammaires normales ne sont pas induites en apoptose par les cotraitements. L'ensemble de ces travaux montrent que le NaB, seul ou en combinaison avec des ligands des récepteurs de mort, induit l'apoptose des cellules cancéreuses de sein. Cette apoptose est sous le contrôle P2I wafI et non de P53. Ces résultats sont d'autant plus intéressants que 30 à 50% des tumeurs mammaires présentent des mutations de P53. Cependant, une meilleure compréhension du mécanisme d'action du NaB, ainsi que le test in vivo de l'efficacité des cotraitements dans l'inhibition du développement tumoral devraient contribuer à ouvrir de nouvelles perspectives dans la lutte contre le cancer du sein.

  • Titre traduit

    Mechanisms of action of butyrate on the growth of breast cancer cells


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Informations

  • Détails : 1 vol. (162-[17] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 133-156

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  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2003-179
  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
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  • Cote : 50376-2003-180
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  • Non disponible pour le PEB
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