Conception et synthèse de chimiothèques généralistes et focalisées : applications à plusieurs modèles biologiques et structuraux

par Nicolas Willand

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire

Sous la direction de André Tartar.

Soutenue en 2003

à Lille 1 .


  • Résumé

    Un premier travail s'est articulé autour de la synthèse et de la conception d'inhibiteurs d'une enzyme : la Dipeptidyl Peptidase IV, reconnue comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2. Nous avons utilisé les techniques de la synthèse en phase homogène et sur support solide afin de proposer deux nouvelles voies d'accès au NVP-DPP-728, inhibiteur de référence de l'enzyme. Nous avons appliqué les principes de la chimie combinatoire et de la synthèse parallèle pour préparer une chimiothèque focalisée de 384 composés, construits autour du motif tétrahydroisoquinoléine. Cette étude nous a permis d'identifier des inhibiteurs actifs sur l'enzyme et d'émettre des hypothèses sur les interactions enzyme-substrats de certains composés, à partir de la structure radiocristallographique de la DPP-IV. Un second travail nous a amenés à concevoir une stratégie de modulation de la structure d'un antagoniste du récepteur GnRH, à sept domaines transmembranaires, couplé à une protéine G. De cette étude, une chimiothèque focalisée de 480 acylisothiourées a été synthétisée et a permis le criblage du récepteur, dans un test fonctionnel et dans un test d'inhibition de la liaison du ligand à son récepteur. Enfin, dans un troisième volet, nous présentons une toute autre approche, consistant à concevoir et à synthétiser des chimiothèques généralistes, construites autour de la structure originale spiro[1,5-benzoxazépine-2,4'-pipéridine], dite " privilégiée ". Ce travail nous a conduits à mettre au point différents protocoles en phase homogène, permettant la pharmacomodulation de ce motif. L'étude de la structure par RMN et radiocristallographie d'un composé a été réalisée, et la synthèse d'une chimiothèque de 480 composés nous a permis de valider ce concept par la découverte d'un composé actif sur un récepteur 7TM, présentant toutes les caractéristiques d'un candidat médicament.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of general and targeted chemical libraries : application to several biological and structural models


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Informations

  • Détails : 1 vol. (243 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2003-101
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