Évaluation des synergies d'actions antiproliférative et cytotoxique d'inhibiteurs de la voie de transduction de l'EGF et d'activateurs de la production de céramide sur différentes lignées cellulaires de cancers métastatiques de la prostate

par Murielle Mimeault

Thèse de doctorat en Pharmacologie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean-Pierre Hénichart.

Soutenue en 2003

à Lille 1 .


  • Résumé

    Les cancers métastatiques de la prostate sont parmi les causes majeures de mortalité chez l'homme car aucun traitement efficace n'a jusqu'à présent été mis au point. Puisque le facteur de croissance de l'épiderme, EGF, joue un rôle central lors du développement des cancers de la prostate en particulier du fait de la surexpression de son récepteur EGFR, les travaux ont consisté à étudier les voies de signalisation par lesquelles ce facteur régule la croissance et la survie des cellules cancéreuses de la prostate afin d'identifier de nouveaux agents anticarcinogènes pouvant agir seuls ou en synergie à de plus faibles doses contre les cancers métastatiques de la prostate. Les résultats ont indiqué que l'inhibition simultanée de la voie de transduction de l'EGF-EGFR et de la cascade de la PKA par un lipide endogène, l'anandamide ou au moyen de la combinaison du PD153035 et Rp-cAMPs résulte en une synergie d'actions antiproliférative et apoptotique sur des lignées cellulaires de cancers de la prostate LNCaP, DU145 et PC3 stimulées par EGF et le sérum. L'effet apoptotique résultant de ces agents apparaît être médié via une élévation du niveau cellulaire de céramide et une dépolarisation des membranes des mitochondries laquelle conduit à la libération du cytochrome c dans le cytoplasme et ultimement à l'activation des cascades des caspases, la fragmentation de l'ADN et la mort des cellules.


  • Résumé

    D'intérêt thérapeutique, les résultats ont également permis de constater que la combinaison d'un inhibiteur spécifique de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR, le ZD1839"Iressa" avec le nitroprussiate de sodium qui agit en augmentant le niveau cellulaire d'oxyde nitrique est très efficace pour inhiber la prolifération et induire la mort des cellules LNCaP, DU145 et PC3 stimulées par EGF et le sérum. En fait, ces agents apparaissent agir en synergie en augmentant le niveau cellulaire de céramide et la production intracellulaire d'anions superoxydes et de peroxyde d'hydrogène et ceci conduit à une mort massive des cellules cancéreuses de la prostate par apoptose et nécrose. Les travaux permettent d'entrevoir la possibilité d'utiliser des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR avec différents agents cytotoxiques induisant la production cellulaire de céramide pour le développement de nouveaux traitements contre les cancers métastatiques de la prostate.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (211 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université des sciences et technologies de Lille (Villeneuve d'Ascq, Nord). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-2003-113

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