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des thèses françaises
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Synthèse, radiosynthèse et évaluation biologique de quinoléine carboxamides analogues du Talnetant (SB 223412) pour l'étude par imagerie TEP ou TEMP du récepteur NK-3
| Auteur / Autrice : | Idriss Bennacef |
| Direction : | Louisa Barré, Cécile Perrio |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Chimie organique, minérale, industrielle |
| Date : | Soutenance en 2003 |
| Etablissement(s) : | Caen |
Mots clés
Résumé
Dans le but de visualiser in vivo le récepteur NK-3 par les techniques d'imagerie médicale (tomographie par émission de positons et tomographie monophotonique), la synthèse de 2-phénylquinoléine-4-carboxamides originaux, dérivés du SB 223412 ou du SB 222200, antagonistes non peptidiques puissants (hNK-3-CHO : Ki = 1. 0 nM ; Ki = 4. 4 nM respectivement) et sélectifs (NK-3/NK-1 >100000) du récepteur NK-3 humain, a été étudiée. Les composés développés sont caractérisés par la présence, sur le cycle quinoléique, d'un atome de carbone, de fluor et/ou d'iode susceptibles d'être substitués par leur radio-isotope émetteur beta+ (carbone-11, tư = 20 min ; fluor-18, tư = 110 min) ou émetteur gamma (iode-123, tư = 13 h). Les quinoléines monohalogénées (fluorées ou iodées) ont été préparés selon une synthèse efficace mettant en jeu une réaction de Pfitzinger. Les analogues dihalogénés, portant à la fois un atome d'iode et de fluor, ont été obtenus via une réaction d'ortho-métallation régiosélective. L'évaluation biologique de ces composés a permis de sélectionner les structures affines et sélectives du récepteur NK-3, pour lesquelles un radiomarquage sera envisagé. La fonctionnalisation de la position 3 des quinoléine-4-carboxamides, par une réaction de métallation dirigée, a permis l'introduction de divers (hétéro)éléments (chlore, brome, iode, groupements trialkylstannyle ou silyle). Cette recherche a permis de mettre au point la radiosynthèse du [11C]SB 222200 par une réaction de Stille avec le [11C]iodométhane.