Quantification des voies métaboliques de l'éthanol par le cytochrome P450 2E1 : rôles respectifs de l'acétaldéhyde et des radicaux libres hydroxyéthyles dans l'hépatotoxicité de l'éthanol

par Julien Poupon

Thèse de doctorat en Biologie et santé

Sous la direction de François Berthou.

Soutenue en 2003

à Brest .


  • Résumé

    L'hépatotoxicité alcoolique met en jeu les produits du métabolisme de l'éthanol par le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) tels que l'acétaldéhyde (oxydation bi-électronique) et les radicaux hydroxyéthyles (HER) (oxydation mono-électronique). Le CYP2E1 est le principal site d'oxydation micromal de l'éthanol (84% chez le rat, 30% chez l'Homme). L'oxydation produit de l'acétaldéhyde et des HER dans le rapport 9/1. La voie mono-électronique représente 5 à 7 %. L'incubation de guanine avec des HER produits in situ entraîne la formation d'adduits HER-guanine (HEG) (12% de la guanine). Les adduits HEG n'ont pas pu être détectés au niveau de l'Adn de patients alcooliques, d'hépatocytes en culture traotés à l'alcool, ni d'ADN incubé avec des microsomes et de l'alcool. L'étude de l'alkylation des protéines microsomales montre que les adduits HER se forment principalement avec le CYP2E1. Néanmoins, la formation d'HER-CYP2E1 n'affecte pas son activité catalytique sous des conditions normales.


  • Résumé

    Hepatotoxicity of alcoholic intoxication brings into play the products resulting from the metabolism of ethanol by the cytochrome P4502E1 (CYP2E1): acetaldehyde (two-electron oxidation), and hydroxyethyl radicals (HER) (one electron-oxidation). This products can form adducts with surrounding molecules. CYP2E1 is the principal site of oxidation microsomal of ethanol (84% in the rat, only 30% in the Man ). Ethanol oxidation leads to the formation of acetaldehyde and HER in the 9/1 ratio. The contribution of the mono-electronics pathway, revealed by spin-trapping method of HER, accounts for 5 to 7 %. Incubation of guanine with HER formed in situ results in HER-guanine adducts (HEG) (12% of incubated guanine). However, HEG adducts could not be detected either in DNA from several biological materiels. Alkylation of the microsomals proteins shows that adduits HER are formed mainly with the CYP2E1. The formation of HER-CYP2E1 does not affect the catalytic activity under normal conditions.

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Informations

  • Détails : 176 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 158-174

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2015-015821
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