Métabolisme et caractérisation des cytochromes P450 impliqués dans l'oxydation des leucotoxines et des eicosanoi͏̈des chez l'homme et le rat

par Valérie Le Quéré

Thèse de doctorat en Chimie. Biochimie

Sous la direction de Jean-Pierre Salaün.

Soutenue en 2003

à Brest .


  • Résumé

    Les CYP4F sont impliquées dans l'oxydation de messagers cellulaires importants comme le LTB4 et les prostaglandines. Le LTB4, agent pro-inflammatoire, tout comme les dérivés époxydés des acides gras insaturés de la famille C18 sont générés suite à un stress biotique et associés à plusieurs maladies inflammatoires. Cette étude décrit le métabolisme des acides époxystéarique, coronarique, vernolique (C18) et des dérivés monoépoxydés de l'acide arachidonique. Les microsomes hépatiques humains métabolisent les C18 avec un Km compris entre 27,6 et 175 æM. La formation du dérivé w-hydroxylé des acides gras époxydés en C18 est inhibée par le LTB4, un substrat des CYP4F2 et 4F3, mais n'est pas affectée par l'acide laurique, un substrat du CYP4A11. Parmi les CYP450 recombinants, les CYP4F2 et 4F3B sont les meilleurs catalyseurs de l'w-hydroxylation des C18-époxydés. Les CYP4F2 et 4F3 w-hydroxylent majoritairement le 8,9-EET, alors que les microsomes hépatiques humains catalysent préférentiellement le 11,12-EET suivi du 8,9-EET. Les diols des C18-époxydés et des EETs sont également w-hydroxylés par les microsomes hépatiques, ainsi que par les CYP4F2 et 4F3.

  • Titre traduit

    Metabolism and caracterisation of cytochrome P450 involved in the oxidation of leukotoxins and eicosanoids in human and rat


  • Résumé

    CYP4F are involved in the oxidation of important cellular mediators such as LTB4 and prostaglandins. The proinflammatory agent LTB4 as well as epoxide derived from unsaturated fatty acids of the C18 family were generated under biotic stresses and are associated with several inflammatory deseases. Here we report the metabolism of epoxystearic, coronaric, vernolic acids and of monoepoxides from arachidonic acid (EETs). Hepatic microsomes from human converted the three C18-epoxides to 18-hydroxy C18-epoxides with Km ranging from 27. 6 to 175 æM. The microsomal 18-hydroxy C18-epoxides formation was completely inhibited by LTB4, a substrate of CYP4F2 and 4F3, but was unaffected by lauric acid, a substrate of CYP4A11. Among P450s recombinant, CYP4F2 and 4F3B catalyze mainly the w-hydroxylation of C18-epoxides. CYP4F2 and CYP4F3 exhibit preference for w-hydroxylation of 8,9-EET whereas human liver microsomes prefer 11,12-EET followed by 8,9-EET. Conjugated diols from both C18-epoxydes and EETs were also w-hydroxylated by liver microsomes and by CYP4F2 and CYP4F3.

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Informations

  • Détails : 198 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.184-197

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