Prévention du cancer du col utérin : intérêt de la recherche qualitative et quantitative de l'ADN des papillomavirus humains en pratique clinique

par Véronique Dalstein

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Christiane Mougin.

Soutenue en 2003

à Besançon , en partenariat avec Université de Franche-Comté. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    Un lien de causalité fort existe entre infection genitale à papillomavirus (HPV) à haut risque et cancer du col de l'utérus : ces virus sont retrouvés dans 99,70/0 des tissus cervicaux cancéreuxs Des techniques sensibles et reproductibles sont actuellement disponibles pour détecter les HPV dans les cellules exfoliées du col utérin, En particulier le test Hybrid Capture II (HCII), seul test commercialisé validé par la FDA (Etats-Unis) et I'AFSSAPS (France), permet la détection globale de 13 types d'HPV à haut risque. Si le dépistage des lésions précancéreuses du col repose depuis les années 1950 sur la cytologie cervico-utérine, il paraît aujourdffiui important de repenser la pratique clintque en fonction des données nouvellesr à la fois en ce qui concerne les méthodes de prévention du cancer cervical et la prise en charge des lésions préinvasives. Après une première partie consacrée à une revue de la littérature, nous présentons une comparaison de la performance du test HCII par rapport au frottis pour le dépistage primo-secondaire des lésions précancéreuses du col utérin (CIN2/3+). Cette étude concerne une population hospitalière de 3574 patientes, caractérisée par une forte prévalence en HPV haut risque. La sensibilité du test HPV a été évaluée à 94,30/0, plus importante que celle de la cytologie (65,1 à 86,80/0 selon l'entité diagnostique choisie comme seuil de positivité), La combinaison des 2 tests a permis datteindre une sensibilité et une valeur prédictive négative de 1000/0. Nos résultats montrent que le test HPV, seul ou en complément de la cytologie, améliore la détection des lésions pré-invasives du col chez les femmes qui consultent à l'hôpital. Ces résultats sont en accord avec ceux de la littérature, qui ont été généralement obtenus dans des populations participant à un dépistage, dont la prévalence de l'infection à HPV est plus faible. Dans une seconde étude, nous nous sommes intéressée à déterminer les caractéristiques de l'infection à HPV qui pourraient être prédictives du développement de lésions précancéreuses. Pour ce faire, nous avons réalisé une étude longitudinale incluant 781 femmes présentant initialement un frottis normal, ASCUS ou LGSIL, infectées ou non par les HPV. Ces femmes ont été suivies tous les 6 mois par frottis et test HPV, sur une durée moyenne de 22 mois. Nous avons démontré qu'aucune femme HPV négative à l'entrée dans l'étude n'a développé de lésion de haut grade au cours de la période de suivi. Seules des patientes ayant été testées positives en HPV/ pendant toute la durée du suivi ont présenté des lésions cervicales préinvasives, quelle que soit la cytologie initiale. En plus d'une positivité en HPV persistante, les fortes valeurs du test HCII, considéré comme semi-quantitatif, étaient associées à un risque plus élevé de développer de telles lésions. Afin d'explorer la signification de la valeur donnée par le test HCII en tant qu'estimation de la charge virale HPV, nous avons dans un premier temps validé une technique de PCR en temps réel pour les gènes dE6HPV16 et de l'albumine, afin d'être en mesure de tenir compte de la cellularité des échantillons, les résultats étant exprimés en copies d'HPV16 par cellule. Nous avons alors sélectionné parmi des échantillons connus pour être positifs en HCII, 40 échantillons contenant de l'ADN de HPV16 amplifiable par Cette technique de PCR en temps réel. Nous avons montré que les résultats des 2 techniques, HCII et PCR en temps réel, sont bien corrélées, et que la cellularité nqnfluence pas ces résultats de façon significative La valeur donnée par le test HCII peut donc être considérée comme un reflet de la charge virale, avec la restriction suivante : un prélèvement spécifique réalisé de façon standardisée (nous n'avons pas étudié la corrélation avec des résidus d'échantillons destinés à la cytologie liquideL Enfin, il nous a semblé intéressant d'étudier l'évolution de la charge virale HPV16 par PCR en temps réel, dans un groupe de 13 patientes infectées par HPV16 et ayant développé une lésion de haut grade, et dans un second groupe de 26 patientes infectées par HPV16, n'ayant pas développé de lésion cervicale au courS du suivi, et ayant négativé leur test HPV en fin de suivi, Les résultats préliminaires montrent une augmentation souvent forte de la charge virale avant l'apparition de la lésion de haut grade. En revanche, chez les patientes présentant une infection à HPV transitoire et asymptomatiquet après une éventuelle phase diaugmentation, la charge virale diminue jusqu'à négativationï et les valeurs de charge virale retrouvées tout au long du suivi restent globalement faibles. Si l'étude de la charge virale HPV demande encore à être approfondie, elle pourrait se révéler être un critère pronostique intéressant dans les infections HPV, en permettant de sélectionner les cas qui développeront des lésions pré-invasivesr ou au contraire ceux qui niévolueront pas, ou encore de différencier les infections persistantes des infections L'ensemble de nos résultats viennent augmenter les nombreuses données de la littérature concernant l'intérêt du test HPV en pratique clinique, Il semble qu'il est temps à présent pour les institutions de santé publique d'évaluer ces résultats, de considérer les coûts et les bénéfices impliqués, et d'appliquer ces connaissances à leurs recommandations, guides de pratique clinique et politique de santé publique


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  • Détails : 182 p.
  • Annexes : Bibliogr. p. 133-164 (261 réf.) et en fin des articles

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