Synthèse et études biologiques in vitro et in vivo de vecteurs d'agents antimitotiques et de ciblage des sites d'angiogenèse

par Sylvain Jasseron

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Bernard Pucci.

Soutenue en 2003

à Avignon .


  • Résumé

    Il est aujourd'hui admis que l'angiogenèse ou néovascularisation est un phénomène biologique qui participe pleinement à la croissance d'une tumeur. Au cours de ce processus une protéine transmembranaire, l'intégrine avb3, est surexprimée. Cette protéine admet comme ligand spécifique un tripeptide de séquence RGD. Le but de ce travail a donc porté sur la synthèse de structures vectorielles moléculaire ou macromoléculaire, dotées de l'élément de ciblage RGD, spécifique des sites d'angiogenèse tumorale. Nous avons pu vérifier que l'utilisation du motif RGD sur des vecteurs macromoléculaires de type télomère dérivés du THAM engendrait une accumulation de ces molécules au niveau du stroma tumoral. En munissant également ces macromolécules d'un agent antimitotique tel que l'Ara-C, les mesures de cytotoxicité sur des cellules de mélanome B16 et d'index de survie de souris porteuses de mélanomes B16 ont pleinement validé ce concept de ciblage. Des études similaires ont été menées sur des composés moléculaires amphiphiles dotés de chaîne fluorée. Les tests de biodistribution ont confirmé le potentiel de ces vecteurs à cibler les sites de néovascularisation lorsqu'ils sont munis du motif RGD. Toutefois, selon la nature hydrophile ou lipophile de l'actif utilisé, il a pu être montré que la structure finale du vecteur moléculaire doit être façonnée afin de garantir la meilleure biodisponibilité de la prodrogue obtenue. Les mesures de cytotoxicité et d'indice de survie sur des souris porteuses de mélanome B16, traitées par ce type de composé muni d'Ara-C, ont également mis en avant l'intérêt d'utiliser ce type de molécules comme vecteurs


  • Résumé

    Nowadays, it is well known that the angiogenesis or neovascularization phenomenon participates greatly to the tumour growth. A transmembrane protein, the integrin avb3, is over-expressed on the outer surface of the angiogenic cells. This membrane protein admits, as specific ligand, a short peptide, the RGD sequence. According to these observations, the work presented herein deals with the synthesis, the physico chemical and the biological studies of molecular or macromolecular carriers, endowed with the RGD sequence, able to target the tumour angiogenesis sites. Grafting RGD sequences onto telomers, a kind of short macromolecular carriers derived from THAM, allowed us to show an accumulation of these molecules within the tumour stroma. Furthermore, by endowing these macromolecules with an antimitotic agent such as Ara-C, the measurements of their cytotoxicity towards B16 melanoma cells line and their oncostatic index determination on mice carrying B16 melanoma, fully showed the validity of this targeting concept. In other respects, similar studies were carried out with amphiphilic molecular compounds equipped with a fluorinated chain as hydrophobic part and a RGD sequence as polar head. The biodistribution assays have confirmed the potentialities of these amphiphilic carriers including RGD sequences to target the neovascularization sites. However, according to the hydrophilic or lipophilic property of the chosen drug, the final structure of the molecular carrier has to be shaped in order to provide the best bioavailability to the prodrug. The cytotoxicity and the oncostatic index of this kind of amphiphilic carriers bearing an Ara-C moiety have been specified on mice carrying B16 melanoma, too. These assays have clearly shown the interest of such a vectorization concept

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Informations

  • Détails : 1 vol. (235 p.-1 dépl.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 219-235

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  • Cote : T 17.03.195

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