Caractérisation et fonctionnalité des sous-types des récepteurs de la somatostatine dans les adénomes hypophysaires humains

par Alexandru Saveanu

Thèse de doctorat en Endocrinologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Philippe Jaquet.

Soutenue en 2003

à Aix-Marseille 2 .


  • Résumé

    Les adénomes hypophysaires par leur croissance tumorale et l'hypersécrétion hormonale sont responsables d'une morbi-mortalité importante. Les analogues de la somatostatine utilisés actuellement contrôlent l'hypersécrétion hormonale des 50 % des adénomes somatotropes et présentent une efficacité partielle dans les adénomes gonadotropes et lactotropes. Ils lient de façon préférentielle, parmi les 5 soustypes de récepteurs somatostatinergiques (sst1-5), le sst2. Ce travail met en évidence un profil d'expression de l'ARNm des ssts spécifique à chaque phénotype tumoral : sst2+sst5 pour les adénomes somatotropes, sst2+sst3 pour les adénomes gonadotropes et sst1+sst5 pour les adénomes lactotropes. L'étude de leur fonctionnalité, avec les agonistes préférentiels de sous-type, montre que sst2 est le principal médiateur de l'inhibition de la sécrétion de GH dans les adénomes somatotropes en culture cellulaire. Néanmoins, dans les adénomes partiellement sensibles à l'octréotide, ou sst2 est sous exprimé, l'agoniste sst5 inhibe la GH de façon équivalente à l'agoniste sst2. Cette sauvegarde fonctionnelle via sst5, est illustrée par un agoniste bispécifique, sst2 et sst5 (BIM-23244), qui réalise un effet d'inhibition de GH meilleur que l'octréotide dans ces tumeurs. Nous proposons une explication à cette coopération fonctionnelle sst2-sst5 dans l'inhibition hormonale via le mécanisme de dimérisation des récepteurs. Nous avons montré l'existence d'une autre coopération fonctionnelle dans l'inhibition de GH (et PRL) en utilisant un ligand bivalent somatostatinergique sst2 et dopaminergique D2R (BIM-23A387). Le gain en EC50 d'inhibition de GH et PRL (100 fois inférieures à l'octréotide) peut-être expliqué par les conséquences de l'hétérodimérisation sst2-D2R, favorisée par l'agoniste bivalent sst2-D2R. Ce ligand " dopastatinergique " nous parait un bon candidat en tant que nouvel agent thérapeutique dans l'acromégalie. L'activation concomitante de récepteurs reliés aux voies de transduction inhibitrices potentiellement additives, par les ligands bivalents ou bispécifiques, est une nouvelle approche de développement des drogues efficaces dans le contrôle de l'hypersécrétion hormonale et peut-être de la prolifération des adénomes hypophysaires

  • Titre traduit

    Somatostatin receptors in human pituitary adenomas : expression and functionality


  • Résumé

    The pituitary adenomas, by their tumoral growth and hormonal hypersecretion, are responsible for a significant increase in morbidity and mortality. The current somatostatin analogs control hormonal hypersecretion in 50 % of the somatotroph adenomas and present a partial efficiency in the gonadotroph and lactotroph adenomas. They bind preferentially, among the 5 subtypes of somatostatine receptors (sst1-5), the sst2 subtype. This work highlights specific profiles of mRNA expression of the ssts for each tumoral phenotype: sst2+sst5 for the somatotroph adenomas, sst2+sst3 for the gonadotroph adenomas and sst1+sst5 for the lactotroph adenomas. The study of their functionality, with preferential subtype agonists, showed that sst2 is the principal mediator of GH secretion suppression of the somatotroph adenomas in cell culture. Nevertheless, in the adenomas partially responders to octreotide, in which sst2 is underexpressed, the sst5 agonist inhibited the GH release in a similar manner to the sst2 agonist. Such a functional rescue, via sst5, is enhanced by a bispecific agonist, sst2 and sst5 (BIM-23244), which realized a better GH inhibitory effect than octreotide in these tumours. We propose an explanation to this functional cooperation of sst2 and sst5 in hormonal suppression by the mechanism of receptors dimerization. We showed the existence of another functional cooperation in GH (and PRL) inhibition by using a bivalent ligand directed to sst2 and to D2R dopamine receptors (BIM-23A387). Its lower EC50 for GH and PRL suppressions (100 times lower than those of octreotide) may be explained by the consequences of sst2-D2R heterodimerization, favored by the bivalent sst2-D2R ligand. This "dopastatinergic" ligand appears as a good candidate drug in the treatment of acromegaly. Concomitant activation of receptors related to potentially additive inhibiting pathways of transduction by the bivalent or bispecific ligands represent a new approach in the development of effective drugs for the control of hormonal hypersecretion and possibly of the proliferation of the pituitary adenomas

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Informations

  • Détails : 223 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr., 567 réf.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2003/AIX2/0679Ubis
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Cote : MFTH 5178
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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2015-017045
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