Interaction de la thrombine avec la GPIbα : conséquences sur l'adhésion, l'activation et l'agrégation des plaquettes

par Christophe Dubois

Thèse de doctorat en Microbiologie moléculaire et biotechnologie

Sous la direction de Sylvie Meyer Reigner.


  • Résumé

    Nous avons étudié les conséquences de l'interaction de la thrombine avec le complexe glycoprotéique (GP) Ib-IX-V sur l'activation et l'agrégation des plaquettes. Le signal intracellulaire induit par l'interaction de la thrombine avec la GPIbα permet un changement de forme des plaquettes dépendant de l'activation d'une Rho kinase p160ROCK et une agrégation des plaquettes dépendante de l'activation transitoire de MEK-1. Le signal intracellulaire n'induit pas l'activation de l'αIIbβ3 et de la [mu]-calpaine. Par contre, nos résultats montrent que l'interaction de la thrombine avec la GPIbα permet une agrégation des plaquettes par interaction entre l'αIIbβ3 inactive et la fibrine polymérisée et une rétraction du caillot plaquettaire. Dans un système de perfusion ex-vivo, nous montrons que l'adhésion des plaquettes à de la fibrine peut être limitée lorsque l'interaction de la thrombine avec la GPIbα est bloquée. Enfin, nos résultats indiquent que la présence de la GPIbβ à la surface des plaquettes permet d'augmenter le flux de calcium et l'hydrolyse de la sous-unité β3 induits par l'activation des deux autres récepteurs à la thrombine, PAR-1 et PAR-4. L'ensemble de nos résultats indique que le complexe GPIb-IX-V joue un rôle important dans l'activation, l'adhésion et l'agrégation des plaquettes induits par la thrombine, en coopération avec les récepteurs PAR-1 et PAR-4. Ces trois récepteurs permettent une agrégation plaquettaire impliquant l'interaction de l'αIIbβ3 activée avec le fibrinogène mais également l'interaction entre l'αIIbβ3 inactive et la fibrine polymérisée.

  • Titre traduit

    Interaction of thrombin with GPIbα : conséquences on platelet adhesion, activation and aggregation


  • Résumé

    In this study, we have investigated the mechanisms leading to platelet activation and aggregation following thrombin interaction with the glycoprotein (GP) Ib-IX-V complex. The intracellular cascade induced by binding of thrombin to GPIbα leads to a platelet shape change dependent on activation of the Rho kinase p160ROCK and a platelet aggregation dependent on the transient activation of MEK-1. This signaling cascade does not induce the activation of αIIbβ3 and [mu]-calpain. In contrast, we provide evidence that binding of thrombin to GPIbα induces fibrin binding to resting αIIbβ3 leading to fibrin-dependent platelet aggregation and clot retraction. In an ex-vivo perfusion model, we show that the inhibition of thrombin binding to GPIbα diminishes adhesion of β3 cytoplasmic domain induced by the activation of the two other thrombin receptors, PAR-1 and PAR-4. Our results indicate that GPIb-IX-V plays an important role in platelet activation, adhesion and aggregation induced by thrombin, in cooperation with the PAR-1 and PAR-4 receptors, leading to a platelet aggregation via two different mechanisms, one involving fibrinogen binding to activated αIIbβ3, and a second, involving fibrin binding to resting αIIbβ3.

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Informations

  • Détails : 222 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 188-222

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