Caractérisation des mécanismes moléculaires d'activation de la SHP-1 et de ses effecteurs : implication dans l'effet anti-prolifératif de la somatostatine transmis par le récepteur SST2

par Géraldine Ferjoux

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Christiane Susini.

Soutenue en 2002

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Characterization of SHP-1 substrates and molecular mechanisms involved in its activation : implication in somatostatin-induced cell growth inhibition via sst2 receptor


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  • Résumé

    Le récepteur de somatostatine sst2 est un facteur déterminant dans le contrôle négatif de la prolifération des cellules normales et cancéreuses. Des travaux de l'équipe ont identifié la tyrosine phosphatase SHP-1 comme un facteur clés du signal de sst2. De plus, ce récepteur dont l'expression est perdue dans 90 % des adénocarcinomes pancréatiques agit comme un antioncogène pour le cancer du pancréas. La correction de son expression dans les cellules cancéreuses induit la formation d'une boucle autocrine négative par synthèse du ligand. Il est donc important d'identifier les molécules clés et leurs mécanismes de régulation dans la transmission du signal antiprolifératif de la somatostatine via sst2. Au cours de ma thèse, j'ai pu identifier deux autres effecteurs de la voie de transduction du signal antiprolifératif de sst2, la tyrosine kinase Src et la tyrosine phosphatase SHP-2. SHP-2 est associée directement à sst2 via deux séquences ITIM phosphorylées sur tyrosine (étudiée par résonance plasmonique de surface). In vivo, l'interaction sst2-SHP-2, de même que l'activité catalytique de Src et de SHP-2 sont nécessaires à l'activation de la SHP-1 et à l'inhibition de la prolifération induites par la somatostatine. J'ai ensuite, identifié un nouveau substrat de SHP-1 impliqué dans l'effet antiprolifératif de sst2, la monoxyde d'azote synthase neuronale (NOSn). La NOSn catalyse la libération de NO à partir de L-argine. Le NO est un médiateur inter et intra cellulaire impliqué dans de nombreux processus physiologiques notamment la régulation de la prolifération des cellules normales et tumorales. Le NO est le principal activateur des guanylates cyclases solubles (GC) qui transforment le GTP en GMPc. Le GMPc est un médiateur intracellulaire important dans l'inhibition de la prolifération cellulaire. Dans les cellules CHO exprimant sst2, nous avons montré l'implication de la voie NOSn/NO/GC/GMPc dans la transmission du signal antiprolifératif de la somatostatine via sst2. Enfin, j'ai pu mettre en évidence une interaction directe entre les quatre acides aminés C-terminaux de sst2 et le domaine PDZ de la NOSn. Cette interaction joue également un rôle dans la transmission du signal de la somatostatine. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 156 f.).
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 133-156

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2002TOU30242
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