Emulsions inverses de fluorocarbure destinées à l'administration de principes actifs par la voie pulmonaire : études physicochimiques et évaluations biologiques de tensioactifs fluorés dérivés du dimorpholinophosphate

par Hélène Margaret Courrier

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques

Sous la direction de Marie-Pierre Krafft et de Thierry F. Vandamme.

Soutenue en 2002

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Les fluorocarbures (FC) et en particulier le bromure de perfluorooctyle (PFOB) sont utilisés en ventilation liquide dans le traitement du syndrome de détresse respiratoire (SDR). Des émulsions inverses eau-dans-FC stables contenant dans leur phase interne un principe actif (PA) ont été développées pour permettre la délivrance de PA dans la circulation systémique via les poumons et l'oxygénation des tissus pulmonaires. La physiologie pulmonaire, les différents vecteurs de PA délivrés au niveau pulmonaire et les applications biomédicales des FC sont d'abord présentés. Une série de dimorpholinophosphates de (F-alkyl)alkyle (FnHmDMP avec n = 4, 6, 8 ou 10 et m = 2, 5 ou 11) a été synthétisée. L'espaceur hydrocarboné influence le processus d'adsorption du tensioactif à l'interface eau/PFOB. Le F8H11DMP est le meilleur émulsifiant et permet de préparer des émulsions et microémulsions eau-dans-PFOB dont le diamètre moyen D varie d'environ 1æm à 10 nm. Le mécanisme principal de dégradation des miniémulsions inverses (D<180 nm après 200 j) est la diffusion moléculaire. La microémulsion fusionne avec une monocouche de dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), modèle simplifié de la surface pulmonaire, et faciliterait ainsi la délivrance de PA encapsulés. Le F8H11DMP et le PFOB permettent, quant à eux, de fluidifier la monocouche de DPPC. Des mélanges DPPC/F8H11DMP pourraient former un nouveau tensioactif exogène pour le traitement de SDR. Parmi les FnHmDMP, les tensioactifs les moins cytotoxiques sont ceux qui possèdent les chaînes hydrophobes (FnHm) et les chaînes fluorées les plus longues (F8H11DMP et F10H11DMP). Ces émulsions administrées à des souris par voie intranasale n'ont entraîné ni d'altération pulmonaire, ni de réaction inflammatoire pulmonaire, mais une perte de poids qui est cependant réversible. Le potentiel des émulsions eau-dans-FC comme vecteurs in vivo de PA par la voie pulmonaire a été démontré par l'effet hypoglycémiant de l'insuline encapsulée dans l'émulsion.


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  • Titre traduit

    Reverse fluorocarbon emulsions destined to the lung drug delivery : physicochemical studies and biological evaluations of the fluorinated amphiphiles derived from dimorpholinophosphate


  • Résumé

    Fluorocarbons- Reverse emulsion- Fluorinated surfactant- Lung drug delivery- Langmuir Monolayer- CytototoxicityFluorocarbons (FC) and particularly perfluorooctyl bromide (PFOB) are used in liquid ventilation for the treatment of respiratory distress syndrome (RDS). Stable reverse water-in-FC emulsions incorporating a drug in their aqueous phase were developed to deliver drugs in the systemic circulation via the lungs and to oxygenate the pulmonary tissues. The pulmonary physiology, the different lung drug carriers and the fluorocarbons biomedical applications were first presented. A series of semi-fluorinated amphiphiles derived from the dimorpholinophosphate polar head group (FnHmDMP with n = 4, 6, 8 or 10 et m = 2, 5 or 11) were synthesized. The hydrocarbonated spacer influenced the surfactant adsorption process at the water/PFOB interface. F8H11DMP was the best emulsifier and allowed the preparation of reverse emulsified systems (emulsions and microemulsions) whom mean diameter are comprised between 1æm and 10 nm. The major degradation process of water-in-PFOB miniemulsions (D<180 nm after 200 days) is the molecular diffusion. The microemulsion fused with a dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) monolayer (used as a simplified model of the pulmonary surface) indicating that the emulsion would facilitate the delivery of the incorporated drug. F8H11DMP and PFOB facilitate the spreading of DPPC. DPPC/F8H11DMP mix could form a new lung surfactant substitute for the treatment of RDS. Among the FnHmDMP series, the less cytotoxic surfactants were those which possessed the longest hydrophobic tail (FnHm) and the longest fluorinated chains (F8H11DMP and F10H11DMP). Administrated by intranasal route to mice, those emulsions didn't alter the lungs and didn't induced lung inflammatory reactions, but they induced a body weight decrease which was found to be reversible. The lung delivery system potential of the reverse water-in-FC emulsions was finally demonstrated by the hypoglycemic effect of the insulin incorporated in those emulsions.

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Informations

  • Détails : 222 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes de bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque de l'Institut universitaire de technologie Robert Schuman et de Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2002-COURRIER
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 1461
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