Vers la préparation de vaccins synthétiques administrables par voie nasale : Oligomères d'urées N,N'-liées:synthèse,étude conformationnelle et propriétés d'auto assemblage

par Vincent Semetey

Thèse de doctorat en Chimie Immunologique

Sous la direction de Jean-Paul Briand.

Soutenue en 2002

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    La recherche de nouveaux oligomères non naturels (" foldamères ") conçus pour reproduire ou mimer les motifs structuraux polypeptidiques (hélices, feuillets, coudes) a connu un développement important ces dernières années avec des applications possibles en recherche pharmaceutique. Les travaux publiés par les groupes de Seebach, Gellman et Hanessian ont révélé que des peptides courts constitués exclusivement d'acides - ou -aminés optiquement actifs, correctement substitués, pouvaient former en solution et dans l'état solide des structures stables et prédictibles en hélice ou en feuillet. Ce mémoire de thèse est consacré à la synthèse et l'étude conformationnelle d'oligomères d'urées N,N'-liées linéaires et cycliques. Les oligomères d'urées N,N'-liées linéaires énantiopures ont une forte analogie avec les -peptides. Toutefois, leur préférence conformationnelle ainsi que leur tendance au repliement n'ont pas été étudiées. Une méthode simple et efficace a été développée permettant d'obtenir les dérivés carbamates de succinimidyle à partir d'acides -aminés. Ces carbamates sont des composés stables et cristallins qui réagissent spontanément avec des amines pour donner les urées correspondantes. Ces précurseurs ont été utilisés pour la synthèse en phase solide d'oligomères d'urées N,N'-liées linéaires. L'étude conformationnelle en solution de cette famille d'oligomères réalisée par RMN dans la pyridine-d5 ainsi que par dichroïsme circulaire révèle que ces molécules oligomèriques adoptent une structure secondaire hélicoïdale. Sur la base de cette structure, des oligomères d'urée présentant une activité antibactérienne ont pu être synthétisés et étudiés. Ces carbamates ont été également utilisés dans la synthèse en solution d'oligomères d'urées N,N'-liées cycliques. Les propriétés d'auto assemblage de ces composés ont été étudiées dans l'état solide. La diffraction des rayons X sur un tétramère révèle la formation de structures tubulaires fortement polarisées.

  • Titre traduit

    Toward the preparation of intranasal synthetic vaccines : N,N'-linked oligoureas:synthesis, conformational study and self assembly properties


  • Résumé

    The search for new nonnatural oligomers ("foldamers") designed to reproduce or mimic the secondary structure of peptide (helix, sheet, turn) have gained considerable interest with potential application in pharmaceutical research. Work published by the groups of Seebach, Gellman and Hanessian has revealed that short peptides made exclusively with enantiopure  or -amino acids, correctly substituted, could form in solution and in the solid state, stable helical or pleated-sheet-type structures. This memory of thesis is devoted to the synthesis and the conformational study of linear and cyclic N,N'-linked urea oligomers. The linear N,N'-linked urea oligomers have a strong analogy with  peptides. However, their conformational preference as their folding propencity were not yet studied. A simple and effective method was developed to obtain succinimidyl carbamates derivatives starting from -amino acids. These carbamates are stable and crystalline compounds that react spontaneously with amines at ambient temperature to afford corresponding ureas. These precursors were used for the synthesis of linear N,N'-linked urea oligomers using solid phase methodology. The conformational study in solution of this family of oligomers performed by NMR in pyridin-d5 as well as by circular dichroism shows that these oligomeric molecules adopt a helicoidal secondary structure. On the basis of this structure, urea oligomers presenting an antibacterial activity were designed and synthesized. The succinimidyl carbamate derivatives were also used for the synthesis of cyclic N,N'-linked urea oligomers in solution. The assembly properties of these compounds were analysed in the solid state. The X-ray cristallography studies of the tetramer reveal the formation of strongly polarized tubular structures.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (181 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2002;4057
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.