Anomalies du développement orbitaire chez l'homme : aspects cliniques et études moléculaires des gènes TWIST, FGFR2 et FOXL2

par Hélène Dollfus

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Fabienne Perrin-Schmitt.

Soutenue en 2002

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Les progrès de la biologie moléculaire permettent d'ébaucher la séquence d'évènements moléculaires complexes conduisant à la constitution de la région craniofaciale. Ce travail est focalisé sur l'étude de gènes impliqués dans des syndromes dysmorphiques craniofaciaux. 1ʿEtude du gène TWIST: du syndrome BPES au syndrome de Saethre-Chotzen Une nouvelle mutation dans le gène TWIST a été mise en évidence au sein d'une famille indienne initialement considérée comme présentant un syndrome BPES (Blépharophimosis, Ptosis Epicanthus Inversus Syndrome). L'étude moléculaire a suggéré le diagnostic de syndrome de Saethre-Chotzen, confirmé par une étude clinique qui a mis en évidence la grande variabilité d'expressivité clinique liée à l'haploinsuffisance à TWIST: Une étude des phénotypes murins de souris twist null/+, effectuée sur divers fonds génétiques, a permis de démontrer des homologies par rapport aux phénotypes humains 2ʿ Etude des gènes FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) dans des craniosténoses syndromiques Les gènes FGFR ont été récemment identifiés comme responsables de formes syndromiques de craniosténoses. Ce travail comporte l'analyse moléculaire de quatre cas de craniosténoses avec des mutations détectées dans le gène FGFR2. 3ʿ Etude du gène FOXL2 impliqué dans le syndrome BPES. Le gène FOXL2 a été identifié comme étant responsable du syndrome BPES (au locus 3q23). Nous avons identifié des mutations dans ce gène pour deux familles et deux cas sporadiques. L'analyse par IRM a mis en évidence l'absence muscle releveur de la paupière supérieure ou son hypoplasie pour cinq individus mutés dans FOXL2 suggérant un rôle de ce gène dans le développement de ce muscle. Conclusions et perspectives: Les gènes TWIST, FGFR et FOXL2 contribuent au développement orbitaire, des études futures pourront tenter de comprendre leur séquence d'action et la variabilité d'expression clinique observée pour les pathologies humaines.


  • Résumé

    Progresses in molecular biology have enhanced our understanding of the complexe molecular mechanisms underlining the development of the craniofacial region. In this work, genes implied in the development of the orbital region are studied. 1ʿ The TWIST gene: form BPES syndrome to Saethre-Chotzen syndrome A new mutation in the TWIST gene was found in a large Indian family presenting initially as a Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus Inversus syndrome (BPES). The molecular diagnosis has suggested the diagnosis of Saethre-Chotzen syndrome confirmed by a clinical research showing an important variability of the expression of haploinsufficiency for TWIST. Phenotypes of twist null/+ mice, on various genetic backgrounds, showed homologies with the human phenotypes. 2ʿ FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor ) genes and syndromic craniosynostosis. FGFR genes have recently been identified as responsible for a certain number of Syndromic craniostenosis syndromes. Mutations in four cases of syndromic craniostenosis with mutations in FGFR2 are described. 3ʿ The FOXL2 gene implied in the BPES The FOXL2 gene is known to be mutated in the BPES syndrome (locus 3q23). We have identified mutations in this gene for two famillies and two sporadic cases. MRI analysis revealed the absence or hypoplasia of the superior levator muscle raising the hypothesis that this gene is implied in the development of this muscle. Conclusions and perspectives: The TWIST, FGFR and FOXL2 genes contribute to the development of the orbital region. Futures studies may attempt to understand their interactions and the variability of the related human syndromes.

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  • Détails : 145 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes Bibliogr.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2002;4135
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2015-014938
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