Complexes protéiques associés aux dystrophines : diversité moléculaire et implications fonctionnelles dans la rétine

par Cécile Dalloz

Thèse de doctorat en Neurosciences cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Alvaro Rendon.

Soutenue en 2002

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    L'activité des cellules rétiniennes excitables peut être enregistrée sous forme d'un électrorétinogramme (ERG). Les anomalies observées sur un ERG témoignent de dysfonctionnements pouvant avoir des origines physiologiques diverses. Chez 80% des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), l'ERG est caractérisé par une diminution de l'amplitude de l'onde b en l'absence des dystrophines. Ce phénotype est le reflet d'une altération de la transmission synaptique liée à des perturbations de courants ioniques au sein de la rétine. Par nos travaux, nous nous sommes attachés à approfondir le(s) rôle(s) fonctionnel(s) des dystrophines et du complexe de glycoprotéines associées aux dystrophines (DAPs) dans la physiopathologie rétinienne associée à la DMD. Dans la rétine de souris, nous avons identifié quatre protéines de la superfamille des dystrophines: la dystrophine, la Dp260, la Dp140 et la Dp71. Nous avons établi la localisation cellulaire de différentes DAPs et observons qu'elles s'expriment de façon différentielle au travers des différentes couches de la rétine, parfois de façon indépendante des dystrophines. A l'aide des souches de souris mdx3cv (seul animal modèle reproduisant le phénotype ERG de la DMD et déficient pour toutes les formes de dystrophines) et knock-out Dp71, nous avons montré que: (i) la seule absence de la Dp71 ne provoque pas la diminution de l'amplitude de l'onde b, (ii) la réduction de cette onde est issue d'une transmission synaptique altérée entre les photorécepteurs et cellules bipolaires impliquant les dystrophines et le complexe dystroglycanes, (iii) la Dp71 joue un rôle dans l'agrégation de protéines canal au niveau d'aires membranaires de la cellules gliale de Müller. L'ensemble de nos résultats suggèrent que les dystrophines sont impliquées dans différents complexes d'échafaudage dans plusieurs types cellulaires rétiniens, complexes permettant le maintien de protéines au niveau d'aires spécialisées de la membrane cellulaire.


  • Résumé

    An electroretinogram (ERG) is a recording of the sum electrical signal generated by the retina in response to light. 80% of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) patients as well as the dystrophic mouse mdx3cv present a negative ERG characterized by a strong diminution of b-wave amplitude. This phenotype reflects a perturbation of the synaptic transmission when dystrophins are missing. This observation strongly supports a functional role for DMD gene products in retinal neurotransmission but the mechanisms by which mutations on the DMD gene cause disturbance of electrophysiology is unknown. In this report, we have investigated the potential roles of dystrophins and dystrophin-associated proteins (DAPs) in the retinal electrophysiology of DMD. In mouse retina, we identified four DMD gene products : full-length dystrophin (Dp427), Dp260, Dp140 and Dp71. We show that the members of dystrophin glycoproteins complex (DGC) are expressed in four different retinal layers and that the pattern of their localization differs from that of DMD gene products. Using mdx3cv (with mutation affecting all the DMD gene products) and knock-out Dp71 mouse strains, we demonstrate that : (i) the loss of Dp71 is not sufficient to induce a reduction of b-wave amplitude, (ii) this diminution of amplitude reflects an impaired synaptic transmission between photoreceptors and bipolar cells involving dystrophins and dystroglycans complex, (iii) Dp71 plays a role in the clustering and/or stabilization of membranous proteins at specialized membrane areas from Müller glial cell. Taken together, these data suggest that dystrophins are implicated in complexes involved in the clustering of channel proteins at membrane areas from different retinal cellular types.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 162 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-159

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2002;4085
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.