Mécanismes moléculaires des dégénérescences de cellules rétiniennes et protection pharmacologique par le Diltiazem

par Géraldine Deschamps

Thèse de doctorat en Sciences de la vie. Pharmacologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Serge Picaud.

Soutenue en 2002

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Les pathologies de la rétine se définissent en deux groupes, l'un touchant les photorécepteurs (rétinopathies pigmentaires et dégénérescences maculaires), l'autre touchant les neurones de la rétine interne (accidents cardiovasculaires, décollements rétiniens et glaucomes). Bien que les processus dégénératifs soient différents, nous avons examiné si il existe des mécanismes communs et en particulier si le diltiazem, un bloqueur des canaux calciques et dépendants du GMPc pouvait avoir un effet neuroprotecteur. Sur des modèles de rétinopathies pigmentaires, une augmentation anormale de GMPc est corrélée à la dégénérescence des photorécepteurs et ce GMPc peut être toxique pour les photorécepteurs. Sur des explants rétiniens de rat ou de souris rd, nous avons montré que le diltiazem peut supprimer ou limiter cette toxicité. Par contre le vérapamil, un simple bloqueur des canaux Ca2+, ne présente pas d'effet neuroprotecteur. Ces résultats suggèrent que la dégénérescence des photorécepteurs est liée à l'activation des canaux dépendants du GMPc. L'étude des pathologies de la rétine interne a été poursuivie sur un modèle d'excitotoxicité, en incubant des cultures rétinienne avec du glutamate. Le diltiazem induit une protection des neurones suggérant que l'activation des canaux calciques pourrait participer à la mort neuronale. In vivo, lors d'une ischémie rétinienne, l'injection de diltiazem conduit à la survie des cellules ganglionnaires. Ces travaux indiquent que l'activation des canaux calciques pourrait contribuer à la mort des neurones de la rétine interne. En conclusion, nous avons montré que l'activation des canaux calciques ou dépendants du GMPc pouvait induire la mort neuronale. Par conséquent, le diltiazem, qui agit sur ces deux cibles, pourrait avoir un intérêt thérapeutique aussi bien pour les rétinopathies pigmentaires que pour les pathologies de la rétine interne. La validation thérapeutique nécessitera le développement d'application locale.


  • Résumé

    Retinal pathologies are distinguished in two groups, one affecting photoreceptors, like retinitis pigmentosa or macular degeneration, the other touching inner retinal neurons like stroke, glaucoma and retinal detachment. Although in those pathologies the degenerative process is different, we examine if there is common mechanism, particularly if diltiazem, a calcium and a cGMP-gated channel blocker, can protect in vitro and in vivo model of this pathologies. On retinitis pigmentosa animal models, an abnormal cGMP increase have been correlated with photoreceptors degeneration, and then it has been demonstrated that this increase could be toxic for photoreceptors. On adult rat and rd mouse retinal explant, diltiazem could suppress or diminish the toxic effect of cGMP. On the contrary, verapamil, which only blocks calcium channel, doesn't protect neurons. Those results suggest that photoreceptor's degeneration is due to cGMP-gated channel activation. Inner retinal pathology study continue on an excitotoxicity model, retinal cell cultures incubated with glutamate. Adding diltiazem induce a significant neuronal protection suggesting that in this case L-type calcium channel activation can participate to neuronal cell death. To determine whether this proceed could be involved in vivo, a retinal ischemia model was use and we demonstrate a rescue of ganglion cells, if we inject diltiazem to the animal after ischemia. Those studies indicated that L-type calcium channel activation could significantly contribute to cell death in inner retinal pathologies. To conclude, we demonstrate that cGMP-gated channel or L-type calcium channel activation could induced neuronal cell death. Thus, diltiazem acting on both channel type, could be a therapeutic agent for the treatment inner retinal neurons and photoreceptors where inner retinal neurons are touched pathologies. Although diltiazem is already use in cardiology, we need to develop a local application.

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Informations

  • Détails : Pagination multiple 109-[43]f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.88-109

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2002;4234
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