Implication de processus Calcium-dépendants dans la régulation des complexes d'adhésion et du Cytosquelette d'actine pendant la migration de cellules d'Astrocytomes humains

par Inna Gerasymova

Thèse de doctorat en Pharmacologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Kenneth Takeda et de Robert Kiss.

Soutenue en 2002

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) en cotutelle avec Bruxelles .


  • Résumé

    Les propriétés invasives des astrocytomes réduisent l'efficacité d'un traitement chirurgical et rend leur traitement difficile. Durant ma thèse, la motilité de deux lignées cellulaires d'astrocytomes (A172 et U87) a été étudiée. Les caractéristiques communes de ces deux lignées sont la signalisation calcique, la phosphorylation en tyrosine et la migration cellulaire. La signalisation calcique des U87, contrairement aux A172, est cependant régulée par la famille des intégrines. Un rôle stimulateur des protéines S100, se liant au calcium, au niveau de la motilité des U87 a été mis en évidence. Cette étude démontre que la protéine S100A6 promeut la motilité cellulaire en stimulant la dépolymèrisation de l'actine et la dissociation des complexes d'adhésion. En effet, détruire les interactions entre les complexes d'adhésion et le cytosquelette est une étape importante de la migration. Nous avons trouvé que la tétraspanine CD9 était une molécule anti-migratoire car elle réduit la motilité des A172 en stabilisant les interactions entre les complexes d'adhésion contenant les cadhérines et le cytosquelette d'actine. La stabilisation de ces interactions accroît l'adhésion due aux cadhérines et inhibe ainsi la motilité cellulaire. Qui plus est, la transfection de CD9 induit une sous-régulation de l'expression de FGFR-1. En accord avec cela, l'augmentation de la migration cellulaire induite par le FGF est supprimée dans les cellules transfectées. De plus, la signalisation induite par la voie de la PI3 Kinase et la signalisation calcique conduisant à la phosphorylation de la b-cathénine sont également réduites. L'absence de phosphorylation de la b-cathénine mène à la stabilisation des complexes formés par les cadhérines et induit une baisse de la motilité cellulaire. Ces données pourraient augmenter nos connaissances sur la motilité des astrocytomes, essentielles pour l'élaboration de stratégies thérapeutiques anti-migratoires dans les traitements des cancers hautement invasifs.


  • Résumé

    Accelerated migratory and invasive properties of astrocytomas decrease the effectiveness of surgical intervention and make astrocytoma treatment hardly possible. In my thesis work, motility of two astrocytoma cell lines, A172 and U87 was investigated. A common feature for both cell lines was the correlation between intacellular calcium signalling, tyrosine phosphorylation events and cell migration. One difference is that in U87 cells, calcium signalling was regulated by integrins, whereas calcium signalling of A172 cells was integrin-independent. In accordance with astrocytoma cell movement being accompanied by increased intracellular calcium signalling we characterized a stimulating role for S100 calcium-binding proteins in the motility of U87 cells. This study demonstrated that the protein S100A6 promotes cell motility by stimulating actin turnover and dissociation of actin-binding proteins from the actin cytoskeleton. Indeed, disruption of adhesion complexes with cytoskeleton is a key step in the migration process. We found that a tetraspanin CD9 acts as an anti-migratory molecule that decreases integrin-independent motility of A172 cells by stabilizing interactions between cadherin-containing complexes and the actin cytoskeleton and thereby increases cadherin-dependent adhesion and down-regulates cell motility. Moreover, transfection of CD9 induced down-regulation of FGFR-1 expression. Accordingly, FGF-induced signalling leading to increase of cell migration was suppressed in A172/CD9 cells. In particular, calcium signalling and PI3K-induced signalling leading to phosphorylation of b-catenin were decreased. Absence of phosphorylation of b-catenin leads to stabilization of cadherin-mediated adhesion and decreases cell motility. The data obtained in this work could improve our knowledge about the mechanism of astrocytoma motility, helpful in invention of anti-migratory therapeutic strategies useful for the treatment of highly invasive cancers.

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  • Détails : 208 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes Bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2002;4104
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