Les mécanisme cellulaires et moléculaires impliqués dans l'apoptose des cellules de myelodysplasies

par Delphine Boudard

Thèse de doctorat en Ingénierie médicale et biologique

Sous la direction de Lydia Campos.

Soutenue en 2002

à Saint-Etienne .


  • Résumé

    Les syndromes myelodysplastiques (SDM) forment un groupe heterogene d'hemopathies clonales caracterisees par une hematopoiese inefficace consecutive a un exces d'apoptose intra medullaire. Cependant, la physiopathogenie des SMD demeure encore indefinie. Ce travail realise sur des cellules monoclueees medullaires a consiste en l'etude de divers mecanismes susceptibles d'induire cette apoptose : - Exploration de mecanismes moleculaires activement impliques dans la machinerie apoptique : modulations d'expression et d'activite proteolytique des proteines effectrices de l'apoptose (les caspases), ainsi que de l'expression de differents membres de la famille Bcl-2 intervenant dans le contrôle de l'apoptose. - Exploration de mecanismes cellulaires : etude du micro-environnement medullaire indispensable au bon deroulement de l'hematopoiese. Ces etudes ont montre qu'une augmentation de l'apoptose intra-medullaire est frequemment observee dans les formes precoces de la maladie : Anemie Refractaire (AR) et AR avec Sideroblastes (ARS), et de cellules deja engagees dans la differenciation cellulaire (progeniteurs hematopoietiques). Cette apoptose passe par la voie biochimique des caspases, surtout son effecteur principal, le caspase-3. Cette activation des caspases est associee a une surexpression de certaines proteines pro-apoptotiques de la famille Bcl-2 (Bad, Bak, Bcl-xs). Cette apoptose medullaire ne semble pas induite par la voie Fas/Fas-L. L'utilisation d'un inhibiteur specifique de caspase-3 en culture clonogenique a restaure une pousse quasi normale des progeniteurs communs hematopoietiques, dans las AR et ARS. Enfin, d'autres resultats in vitro tendent a montrer un profil atypique du stoma medullaire dans certains cas de SMD. En conclusion, nos travaux demontrent qu'une apoptose inappropriee contribue a la physiopathogenie des SMD, avec un role central de la caspase-3. Un blocage de ces anomalies pourrait constituer une perspective therapeutique.


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  • Annexes : Bibliogr. dispersée

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