Analogues soufrés de difluorophosphonates, méthodologies et application à la préparation de 3'-désoxy-3'-phosphono(thio)difluorométhyl nucléosides

par Chrystel Lopin

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Serge Piettre.

Soutenue en 2002

à Rouen .


  • Résumé

    Ce travail focalise sur la préparation de difluorophosphonates et difluorophosphonothioates analogues de nucléosides phosphorylés en position 3' du furanose. La première partie repose sur la préparation de nouveaux précurseurs de radicaux de type phosphonyle, phosphonothioyle ainsi que phosphonodithioyle et phosphonotrithioyle, non décrits à ce jour. L'étude de leur réactivité sur différents alcènes permet de définir la nature électrophile ou nucléophile de ces radicaux et l'influence des hétéroatomes liés à l'atome de phosphore sur leur comportement. En particulier, la nature cyclique ou acyclique des radicaux joue un rôle positif ou négatif sur les réactions. Malgré une réactivité faible vis-à-vis des difluoroalcènes, une application à la préparation diastéréosélective et efficace de furanoses porteurs de groupements phosphonométhyle, phosphonothiométhyle et phosphonodithiométhyle en position 3 est présentée. La seconde partie décrit le développement des difluorométhylphosphonodithioates et difluorométhylphosphonotrithioates. La lithiation de ces nouvelles espèces démontre leur instabilité à basse température (-78ʿC). L'addition du sel de lithium du difluorométhylphosphonothioate de O,O-diéthyle sur deux cétones furanosiques permet un greffage efficace de cette fonctionnalisation sur l'hétérocycle. La désoxygénation permet, via une double diastéréosélection, l'obtention des furanoses désirés porteurs du groupement phosphonothiodifluorométhyle en position 3 et sur la face a du cycle. Après quelques transformations structurelles et fonctionnelles, les analogues de nucléotides protégés, incorporant cette fonction phosphonothiodifluorométhyle en position 3', sont obtenus avec de bons rendements. Une réaction d'oxydation permet l'accès aux difluorophosphonates protégés correspondants. Différentes réactions démontrent enfin la possibilité d'obtention des acides difluorophosphoniques analogues des nucléosides 3'-phosphorylés. L'accès aux monoesters est également discuté.


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Informations

  • Détails : XIII f.- 256 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 225 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 02/ROUE/S008
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  • Cote : 02/ROUE/S008
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