Métabolisme des agents anesthésiques et cytochromes P450 3A4, 1A2 et 2E1 : influence de l'âge et interactions médicamenteuses

par Corinne Lejus

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Yannick Malledant.

Soutenue en 2002

à Rennes 1 .

  • Titre traduit

    Metabolism of anesthetic agents and P450 cytochromes 3A4, 1A2 and 2E1 : influence of the age and drug interactions


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  • Résumé

    Objectifs : évaluer l'intérêt des cultures primaires d'hépatocytes pour l'étude de l'inhibition du CYP3A4 par le propofol, déterminer son effet sur les CYP1A2 et 2E1, rôle du CYP2E1 dans la potentialisation du mivacurium. L'inhibition du CYP3A4 est variable selon le modèle et le substrat. La faible intensité de l'inhibition sur les hépatocytes est liée à l'absorption du propofol sur le support de culture. Une inhibition compétitive du CYP2E1, (hydroxylation de la chlorzoxazone) est observée sur les microsomes humains (Ki 48æM) et porcins (Ki 19æM) avec une altération prédite de 23-43 % de la clairance d'élimination hépatique de la chlorzoxazone pour 17-45æM de propofol. Le propofol exerce une inhibition mixte sur le CYP1A2 (dééthylation de l'éthoxyrésorufine) sur les hépatocytes humains (Ki 80æM, Kies 53æM)) et la protéine recombinante (Ki 175æM, Kies 26æM) ainsi qu'une inhibition incompétitive sur les microsomes ( Kies 42æM) et les hépatocytes (40æM) porcins. L'inhibition des CYP1A2 et 3A4 suggère une altération du métabolisme des agents co-administrés et celle du CYP2E1, une protection contre la toxicité de l'halothane et du paracétamol. Le métabolisme du sévoflurane quantifié à l'aide des fluorures urinaires est lié à l'âge par une relation allométrique, confirmant l'ontogenèse du CYP2E1. La baisse de l'activité cholinestérase durant l'inhibition de sévoflurane, due à l'hémodilution, ne peut expliquer la durée d'action accrue du mivacurium.

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Informations

  • Détails : 145 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 124-144

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  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2002/65/D
  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2002/65
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3422
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