Nouvelles voies de synthèse d'hydroxyméthylène bisphosphonates, évaluation de leurs propriétés antitumorales, évaluation de leurs propriétés antitumorales, application à la synthèse de nucleosides et d'oligonucleotides modifiés

par Isabelle Mallard

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie. Spectrochimie

Sous la direction de Leroux, Yves.

Soutenue en 2002

à Paris 13 .


  • Résumé

    Les acides hydroxyméthylène bisphosphoniques (HBP) sont des isostères parfaits des pyrophosphates où la liaison P-O-P est remplacée par une liaison P-C-P. Ils sont utilisés dans le traitement des pathologies liées à un métabolisme anormal du calcium telles que la maladie de Paget et l'ostéoporose et dans celui des métastases osseuses en particulier dans le cancer du sein ou de la prostate. Malheureusement leur faible biodisponibilité dans l'organisme humain nécessite d'autres moyens d'introduction que ceux utilisés traditionnellement. Pour cela la formation d'analogues composés d'un acide HBP et d'une autre entité pourrait permettre d'améliorer leur incorporation et d'élargir leur champ d'action. Cependant les méthodes traditionnelles de synthèse des acides HBP limitaient jusqu'à présent la diversité des composés. La première partie présente une nouvelle méthode de synthèse rapide et quasi quantitative utilisant les propriétés des phosphites silylés. Celle-ci a permis l'obtention de différentes familles d'esters HBP mono, bi et triestérifiés à volonté. Dans la deuxième partie, nous avons envisagé la synthèse d'un analogue acide HBP-AZT en se basant sur la synthèse précédemment développée. La troisième partie a été consacrée à la réalisation d'un couplage peptidique entre la fonction amine d'un oligonucléotide possédant un "aminolink" en position 5' et un acide HBP possédant une fonction acide carboxylique sur sa chaîne latérale. La dernière partie a permis au moyen d'essais biologiques de vérifier si la modification de la lipophilie d'esters HBP pouvait modifier leur efficacité vis à vis de certains cancers et d'avoir une action sur l'angiogénèse.

  • Titre traduit

    New ways of synthesis of hydroxymethylene bisphosphonates. Estimation of their antitumoral properties. Application to the synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides


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Informations

  • Détails : 335 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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