Cicatrisation et carcinogenèse urothéliales : études humaines et murines

par Ahmad Daher

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Dominique Chopin.

Soutenue en 2002

à Paris 12 .


  • Résumé

    Afin de caractériser un modèle de culture d'urothélium, établi dans notre laboratoire, nous avons étudié les mécanismes de prolifération, de migration et de différenciation des cellules urothéliales. Les marqueurs spécifiques de ces mécanismes, détectés par les techniques de RT-PCR et immunohistochimie, ont montré que ce modèle maintient de nombreuses caractéristiques de l'urothélium in vivo, et s'avère être utile comme modèle pré-thérapeutique. Nous avons réalisé des traumatismes sur les cultures confluentes de ce modèle et la reépithélialisation a été mesurée avec un analyseur d'image à différents intervalles. L'implication du récepteur à l'EGF a été démontrée dans la régénération urothéliale utilisant l'AG1478, un inhibiteur du domaine tyrosine kinase, et un anticorps bloquant anti-EGFR. L'expression des ARNm montre une augmentation de l'HB-EGF suggérant un rôle important de ce facteur dans la boucle autocrine de la réparation tissulaire. Nous avons éliminé le rôle du TGFalpha en utilisant des souris knock-out TGFalpha-/-. Nous avons également étudié l'expression de pl5, un inhibiteur de CDK. Son expression diminue dans les étapes précoces de la carcinogénèse. En conclusion, l'EGFR doit être considéré comme cible thérapeutique dans l'activation des boucles autocrines en pathologie urothéliale.


  • Résumé

    In order to characterise an urothelium model culture, established in our laboratory, we studied the mechanisms of proliferation, migration and differentiation of the urothelial cells. Specific markers for each mechanisms were evaluated by RT-PCR and/or immunocytochemistry techniques. This model retains many characteristics of the urothelium in vivo. Traumatisms were carried out on confluent cultures of urothelial cells and regeneration was measured with an image analyser at different times. The EGFR implication in urothelial wound healing was demonstrated by AG1478, a tyrosine kinase inhibitor, and a blocking anti-EGFR antibody. The expression of mRNA shows an increase in HB-EGF supporting an autocrine role of this factor. The role of these growth promoters was also established. We evaluated the role of the TGFalpha using TGFalpha-/- mice in the early stages of the urothelial carcinogenesis. We studied also the p15 expression, a cell cycle CDK inhibitor. Its expression decreased in the early stages of the carcinogenesis. This work indicates that the EGFR must be regarded as therapeutic target in the activation of the autocrine loop in pathology.

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Informations

  • Détails : 140 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 92-123

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