Immunité cellulaire TCD8 au cours de la neuronopathie paranéoplastique anti-Hu : étude de la protéine HuD comme antigène-candidat de la réponse immune cytotoxique

par Anne Bourguin-Plonquet

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean-Pierre Farcet et de Romain Kroum Gherardi.


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  • Titre traduit

    CD8 T-cell response involved in anti-Hu paraneoplastic neuronopathy : study of HuD protein as a candidate-antigen of the cellular cytotoxic response


  • Résumé

    Les neuronopathies sensitives paranéoplasiques avec anticorps anti-Hu, sont presque toujours associées à un cancer du poumon à petites cellules. Les lésions neurologiques consistent en une destruction neuronale et un infiltrat inflammatoire. L'hypothèse prévalente dans la pathogénie du syndrome anti-Hu est celle d'une immunité croisée anti-tumorale, et autoimmune antineuronale, dirigée contre la protéine HuD, dont l'expression est normalement spécifique des neurones, mais qui se trouve exprimée par les cellules cancéreuses. Cependant, les anticorps anti-Hu ne semblent pas pathogènes en eux-mêmes. Ce travail avait pour objectif d'apporter des arguments en faveur d'une intervention des lymphocytes T CD8 comme effecteurs de la réponse antitumorale et antineuronale, et de d'explorer l'hypothèse que la protéine HuD soit l'antigène tumoral reconnu par les effecteurs. Dans une première partie, nous décrivons l'existence de clones T identiques entre localisation neurologique et tumorale associées à un infiltrat de lymphocytes T CD8 ainsi que l'existence de clones T dominants dans le sang de patients atteints de syndrome anti-Hu, en utilisant la méthode de PCR-DGGE. La seconde partie consiste à employer la méthodologie de reverse immunologie en étudiant l'immunogénicité de peptides issus de la séquence de HuD en restriction HLA A*0201. Nous avons utilisé 2 systèmes d'étude, un système de vaccination peptidique chez la souris HHD, humanisée pour HLA A*0201, et un système chez le donneur sain, de stimulation par des cellules dendritiques. Sur 14 peptides sélectionnés au départ, nous avons généré des lymphocytes T CD8 cytotoxiques murins pour 8 peptides, 2 d'entre eux permettant de générer des lymphocytes T cytotoxiques chez l'homme également. L'un de ces 2 peptides est naturellement processé et présenté. La troisième partie a consisté à évaluer la cytotoxicité anti-neuronale de clones cytotoxiques HHD anti-HuD sur des cultures primaires d'hippocampe de souris HHD.

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Informations

  • Détails : 161 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 148-161

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