Paludisme grave : protéines de surface de l'hématie parasitée par P. Falciparum impliquées dans la séquestration parasitaire

par Jean-Bernard Lekana-Douki

Thèse de doctorat en Interactions hôtes-parasites

Sous la direction de Jürg Gysin.

Soutenue en 2002

à Paris 12 .


  • Résumé

    Les formes graves du paludisme sont associées à la séquestration parasitaire. Les protéines de surface des hématies parasitées (HP) sont à la fois les ligands de cette séquestration et les cibles de la réponse immunitaire. Elles représentent donc des candidats potentiels pour le développement d'une stratégie antipaludique. La cytoadhérence placentaire des HP matures est régie par l'interaction du DBLy3 de PfEMP1 avec la CSA alors que RSP2 est le ligand des formes jeunes. La production d'anticorps conformationnels contre les antigènes mineurs représente un obstacle majeur. Pour outrepasser cela, nous avons développé la technique d'immunisation des souris précédemment rendues tolérantes. Ainsi, nous avons produit des anticorps monoclonaux qui reconnaissent des conformations natives du DBLy3 (CSA) et RSP2. Après l'expression de DBLy3 (CSA) fonctionnelle dans le système d'expression des cellules d'insectes, nous avons produit des anticorps anti_DBLy3 (CSA) inhibant la cytoadhérence chez le singe et la souris. Ces anticorps nous ont permis de montrer que le DBL contient des épitopes conservés malgré sa diversité des séquences primaires. Les anticorps anti-RSP2 inhibent la cytoadhérence des formes jeunes des HP (CSA) et l'invasion des mérozoi͏̈tes. Ces anticorps nous ont permis de montrer que l'expression de RSP2 commence au stade trophozoi͏̈te, et qu'elle est accumulée dans les rhoptries avant d'être transportée à la surface du mérozoi͏̈te. RSP2 est transférée à la surface de l'hématie lorsque le mérozoi͏̈te s'y attache, sans que l'invasion ne soit nécessaire. Réunis, ces résultats promeuvent l'élaboration d'une stratégie thérapeutique anti- séquestration contre le paludisme gestationnel, et plus généralement contre la cytoadhérence des HP (CSA).

  • Titre traduit

    Severe malaria : P. Falciparum infected erythrocytes surface proteins mediating parasite sequestration


  • Résumé

    Sequestration of Plasinodium falciparum-infected erythrocytes is associated with severe malaria. Plasmodium falc parasites express variant adhesion molecules on the surface of infected erythrocytes (lE) which act as targets for natural protection. It was shown that sequestration in placenta is mediated by binding to CSA via DBLy3 domain of PfEMP1 for the mature IE and by RSP2 for rIE. Conventional immunization procedures rarely result in the successful production of monoclonal antibodies (mAbs) against such conformational vaccine candidates. Here we have produced the anti-DBLy3 (CSA) by rendering mice tolerant to normal red blood cells and CHO745. This procedure has permitted us to develop the anti-RSP2 too. Moreover we have produced the simian and murine anti-DBLy3 from recombinant DBLy3 (CSA) We have shown that a anti-DBLy3 (CSA) cross-reactive specifically with the mature IE (CSA) surface, suggesting that the DBLy3 (CSA) induce a pan-reactive immune response. Then the anti-recombinant DBLY3 (CSA) antibodies inhibit the CSA specific binding of parasites. The anti-RSP2 mAbs inhibit the rIE (CSA) cytoadhesion and merozoi͏̈te invasion. We shown that RSP2 is express during all parasite cycle but is localization on the erythrocyte surface is exclusive to the 20 first hour of cycle. During schizont stage, RSP2 is translated on the merozoi͏̈te surface via the rhoptries. It is transferred on the erythrocyte surface during merozoi͏̈te attachment without necessary entry parasite. Together, these results are the important step toward the development of a anti cytoadhesion vaccine that could protect against lE (CSA) sequestration and in particulary pregnant women.

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Informations

  • Détails : 109 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 69-105

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