Etude de l'expression et de l'activité de l'adénylate translocase de "plasmodium falciparum" : recherche d'une nouvelle cible thérapeutique

par Valérie Razakantoanina

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire. Interaction hôtes-parasites

Sous la direction de Ginette Jaureguiberry.


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  • Titre traduit

    Expression and activity of "plasmodium falciparum" ADP/ATP carrier : a nex therapeutic target research


  • Résumé

    Le paludisme reste un problème de santé publique face à l'extension permanente des souches de Plasmodium falciparum résistantes aux antipaludiques. Trois cibles thérapeutiques potentielles impliquées dans le métabolisme énergétique parasitaire ont été étudiées. Première cible: le transporteur ADP/ATP de la membrane interne mitochondriale parasitaire (AdT) a été exprimé dans un système bactérien permettant son intégration dans la membrane bactérienne. Ce modèle a permis de caractériser le transport d'ATP, de déterminer la spécificité du transporteur vis-à-vis de l'ADP et de l'ATP, d'observer sa propriété d'échangeur et son inhibition par l'acide bongkrékique. Ce modèle a été évalué avec des extraits de plantes ayant une activité antiplasmodiale. Parallèlement, le gène de l'AdT a été mis en évidence au stade parasitaire chez le moustique toutefois, l'absence d'ARN messager suggère l'absence d'expression de ce transporteur au stade sporozoi͏̈te. De plus, le nombre de copies de ce gène a été estimé entre 30 et 50 dans quatre souches parasitaires différentes. Deuxième cible: un transporteur ADP/ATP a été mis en évidence au niveau de la membrane plasmique parasitaire via I' immunocytochimie en utilisant des anticorps ayant une réaction croisée avec l'AdT mitochondriale. Via la bio-informatique, il a été démontré que ce transporteur plasmique présente une séquence différente de celles des transporteurs ADP/ATP existant chez les bactéries et les plastides des plantes. Troisième cible: la lactate déshydrogénase est connue pour être inhibée par le gossypol. Treize nouveaux dérivés du gossypol synthétisés sous forme de bases de Schiff ont été testés sur les cultures in vitro de P. Falciparum. Une activité antipaludique intéressante de trois dérivés (éthyl, propyl, isopropyl gossypol) a été observée. Ces trois molécules présentent une activité équivalente à celle du gossypol et elles sont d' autant plus intéressantes qu' elles présentent une cytotoxicité fortement diminuée comparée au gossypol.

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Informations

  • Détails : 156 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 144-154

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  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
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