Régulation, par des polysaccharides héparano-mimétiques, des altérations tissulaires liées aux fibroses intestinales

par Catherine Alexakis

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Patrick Kern.


  • Résumé

    La prolifération cellulaire et l'accumulation excessive des constituants matriciels peut aboutir à la fibrose. Des dextranes chimiquement substitués, analogues fonctionnels des héparanes sulfates, sont obtenus par fixation, sur un dextrane natif, de groupements carboxymethyles et sulfates (RG1503) ou carboxymethyles, sulfates et benzylamides (ROi 192). Ces RGTA (ReGeneraTing Agents) stimulent in vivo la réparation tissulaire, modulent in vitro la prolifération cellulaire et la biosynthèse des collagènes. L'effet des ROTA a été étudié sur différents modèles de fibroses radio-induites et pathologiques telles que la maladie de Crolm ou la fibrose vasculaire accompagnant l'athérosclérose. In vitro, sous l'effet d'irradiations au 60 les cellules musculaires lisses intestinales humaines expriment un phénotype collagénique fibrotique. La biosynthèse du collagène I et le TGFI31 péricellulaire sont augmentés 24 heures après irradiation et la production du collagène V est diminuée, 96 heures après irradiation. Les RGTA normalisent la biosynthèse du collagène III des cellules irradiées et diminuent fortement le TGFI31 péricellulaire. Seul le RG1503 agit sur la biosynthèse du collagène V. La biosynthèse du collagène III est fortement augmentée au niveau des prélèvements d'iléon provenant de patients atteints de la maladie de Crolin. Seul le ROi 503 corrige partiellement la biosynthèse accrue du collagène III et augmente la proportion de collagène V. Les interactions entre RG1503 et TGFI31 ont été étudiées sur l'expression des collagènes par les cellules musculaires lisses vasculaires. Le TOF augmente spécifiquement, de façon synergique, la stimulation de la biosynthèse du collagène V induite par le RG1503 et l'anticorps anti-TGFI3I inhibe l'activité du RG1503 sur le collagène V. Ces résultats soulignent le rôle anti-fibrotique du R01503 via son interaction avec le TGFÇ31. Les RGTA constitueraient une nouvelle classe d'agents thérapeutiques dans le traitement des pathologies fibrotiques.

  • Titre traduit

    Heparan-like polysaccharides regulate tissue alterations induced by intestinal fibrosis


  • Résumé

    Cell proliferation and matrix protein accumu!ation overtake normal healing and lead to chronic fibrosis. Chemically modified dextrans, heparan sulfate mimetics, are elaborated by controlled grafting on a native dextran of carboxymethyl and sulfate units (RG1503) and of carboxymethyl, sulfate and benzylamide units (RG1 192). These polymers or RGTA for ReGeneraTing Agents promote in vivo tissue healing, modulate in vitro cell proliferation and regulate collagen biosynthesis. The effects of RGTA were studied in some models offibrosis. A radio-induced fibrosis, and pathologic fibrosis like Crohn's disease and the fibrosis of the vascular wall associated with atherosclerosis. In vitro gamma irradiation of Human Intestinal Smooth Muscle cells with a 60 source, induce the expression of a fibrotic phenotype. Twenty four hours after irradiation, collagen I biosynthesis and pericellular TGFB1 are increased whereas collagen V biosynthesis is decreased only 96 hours after irradiation. Both RGTA regulate III biosynthesis and largely reduce pericellular TGFB1 by irradiated cells, however only RG1 503 acts on co V biosynthesis. In ileum tissue resection from patients with Crolm's disease, there is a marked increase of collagen biosynthesis, particularly collagen III. RG1503 corrects partially collagen III biosynthesis and increases collagen V production. Interactions between RG1503 and TGFB1 have been studied on the collagen expression by vascular smooth muscle cells. TGFB1 increase specifically and synergistically the collagen V stimulation induced by RG 1503. Moreover, TGFB1 antibodies totaily inhibit RG1503 activity on collagen V. These results underline the antifibrotic activity of RG1503, via interaction with TGFB1. RGTA could constitute a new class of potential therapeutic agents in the treatment of fibrotic pathologies.

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Informations

  • Détails : 166 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 146-161

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