Impacts vasculaires de l'hypertension arterielle expérimentale et de son traitement

par Cécile Artigues-Varin

Thèse de doctorat en Pharmacologie cardiovasculaire

Sous la direction de Vincent Richard.

Soutenue en 2002

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Christian Thuillez.

Le jury était composé de Christian Thuillez, Jean-Luc Elghozi, Michel Safar, Michel Godin.

Les rapporteurs étaient Jean-Luc Elghozi, Michel Safar.


  • Résumé

    La plupart des médicaments anti-hypertenseurs peuvent agir directement au niveau des cellules musculaires lisses, en exerçant un effet vasodilatateur direct ou en s'opposant aux effets des grands systèmes vasoconstricteurs. Cependant deux classes de médicaments ne sont pas caractérisés principalement par cet effet direct sur les cellules musculaires lisses ; les agonistes α2 (mécanisme d'action au niveau central) et les diurétiques (mécanisme d'action au niveau rénal). Notre première étude montre que tous les ligands α2, qu'ils soient agonistes ou antagonistes, interfèrent avec les effets vasoconstricteurs des agonistes α -adrénergiques. Chez le rat Dahl, nos résultats montrent que l'indapamide, contrairement à l'hydrochlorothiazide, exerce un effet anti-vasoconstricteur direct, dont les mécanismes apparaissent semblables à ceux du monoxyde d'azote (NO). Les effets vasculaires directs des anti-hypertenseurs ne se limitent pas à leurs effets inhibiteurs au niveau des contractions musculaires lisses. Si leurs effets structuraux (diminution de l'hypertrophie et baisse de la fibrose) sont connus de longue date, ce n'est que récemment que la protection endothéliale a été reconnue comme importante dans l'hypertension artérielle. Nos expériences réalisées sur le rat two-kidney, one clip démontrent que l'hypertension rénovasculaire n'affecte ni la libération basale de NO, ni l'augmentation du stress oxydant. Ceci n'est pas en faveur d'une relation directe entre le rôle du système rénine-angiotensine dans l'étiologie de l'hypertension artérielle d'une part, et le stress oxydant conduisant à une dysfonction endothéliale d'autre part. Enfin, si l'existence d'une dysfonction endothéliale dans l'hypertension artérielle est aujourd'hui bien démontrée, les conséquences à long terme d'une telle dysfonction restent peu claires, en particulier lorsque celle-ci affecte les artères de conductance qui ne participent pas à la régulation des résistances vasculaires. Les résultats de notre travail montrent chez le rat Dahl sensible au sel, que l'hypertension s'accompagne d'une augmentation de l'adhésion des monocytes sur les cellules endothéliales qui pourrait contribuer à l'augmentation du risque de survenue de maladies cardiovasculaires associées à l'hypertension.


  • Résumé

    Most anti-hypertensive drugs may act directly on vascular cells, with a direct vasodilator or an anti-vasoconstrictor effect. However two anti-hypertensive drugs categories are not mainly characterized by their direct effect on the vascular cell; the α2-agonists (central mechanism of action) and diuretics (renal mechanism of action). Our first study shows that all the α2 -ligands, agonists or antagonists, interfere with the α1-adrenergic-mediator agonists vasoconstrictor effects. In Dahl rats, our results show that indapamide, contrary to hydrochlorothiazide, exerts a direct anti-vasoconstrictor effect, with mechanism similar to that ofnitric oxide (NO). Such direct vascular effect of anti-hypertensive drugs is not restricted to inhibitory effects on smooth muscle contraction. While their structural effects (reduction of hypertrophy and fibrosis) have been known for a long time, it is only recently that endothelial protection was recognized to be significant in arterial hypertension. Our experiments in two-kidney, one clip rats show that such renovascular hypertension does not affect basal release of NO or oxidative stress. This is not in favour of a direct relation between the level of activation of the renin­angiotensin system and the oxidative-stress-induced endothelial dysfunction in hypertension. Finally the existence of endothelial dysfunction in hypertension is today clearly admit but the long term consequences in this dysfunction are still unclear, particularly in conduct arteries which do not contribute to the regulation of vascular resistances. Our Dahl rats’ results show that hypertension is accompanied by an increase in monocytes adhesion on endothelial cells which could participate to the increase in cardiovascular disease associate with hypertension.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (146 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.127-146

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2002T033
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 208
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